库尔班江•阿布都西库尔1，丘倚灵1，王建设1，2*

1复旦大学附属儿科医院，肝病科；2复旦大学附属金山医院，儿科；*通讯作者

本文简洁版于2018年12月发表在中华肝脏病杂志

【摘要】

随着分子诊断技术的发展及普及，传统的遗传代谢病概念受到挑战， 需要重新定义。无论基因导致的缺陷是否起源于肝胆，凡基因突变导致肝胆功能或结构异常的遗传性疾病均可称为遗传性肝病。OMIM数据库有肝脏表型并且分子机制明确的遗传性疾病有693种。随着感染性肝病得到治疗和控制，加强遗传性肝病诊治研究的重要性凸显，这不仅在国内外儿童肝病领域成为共识，也被成人肝病专家所认可。所有不明原因肝病及肝胆受累的多系统疾病患者，除外感染、免疫、药物及解剖异常等因素后应排查遗传性肝病的可能。详细的临床表型、基因诊断及代谢组学分析有望让更多疑难肝病患者得以确诊并接受有效治疗。

【关键词】遗传性肝病；基因诊断；代谢组学；

Focusing on Diagnosis and Treatment of Genetic Liver Disorders

Kuerbanjiang Abuduxikuer1, Yi-Ling Qiu1, Jian-She Wang1,2*

1Department of Hepatology, Children’s Hospital of Fudan University; 2Department of Pediatrics, Jinshan Hospital of Fudan University; *Corresponding Author 

【Abstract】

With the advancement of molecular technology, traditional concept of inherited metabolic disorder was challenged, and needs re-definition. Regardless of disease origin, all genetic defects that lead to hepato-biliary damage can be viewed as a genetic liver disorder. 693 genetic disorders with clear molecular mechanism in OMIM database have liver related phenotypes. After effective treatment and control of liver diseases caused by infection, the importance of research in the field of genetic liver disorders has been widely recognized by pediatric hepatologists and accepted by adult hepatologists. All hepato-biliary disorders should be screened for genetic liver disorders after excluding infectious, immunologic, drug-related, and anatomical etiologies. With clear description of clinical phenotype, genotype, and metabolomics, we hope more patients with complicated liver disorders will benefit from definitive diagnosis and effective treatment in the near future. 

【Key Words】Genetic Liver Disorders; Genetic Diagnosis; Metabolomics;

一、遗传性肝病定义

遗传病（genetic diseases）是指由遗传物质变化，即基因改变所导致的疾病，许多具有终身性及家族性的特征。遗传代谢病（inborn errors of metabolism）是指遗传病中涉及物质代谢的一大类病，可出现异常的生化代谢标志物【1】。随着二代测序技术的迅速发展及基因诊断的普及，不断发现新致病基因及其相关疾病。部分基因相关疾病无生化代谢标志物，因此传统的遗传代谢病概念受到挑战【2】。同时，虽然遗传病是由遗传物质异常所致的疾病，常染色体隐性遗传病在几乎没有近亲婚配的独生子女社会多无家族病史；常染色体显性遗传病多由新发（De Novo）突变引起，由新发突变引起者也不会家族成员患病。故遗传病不一定有家族遗传，也不一定有生化标记物，“遗传代谢病”需要重新定义【3】。由于“遗传病”的名字容易造成歧视和偏见，因此有观点认为以后这些由基因改变引起的疾病称为基因病更加合适。随着基因诊断技术临床应用，发现越来越多的肝脏疾病存在基因突变基础【4】。无论基因导致的缺陷是否起源于肝胆，凡基因突变导致肝胆功能或结构异常的遗传性疾病均可称为遗传性肝病。另外，遗传性肝病也包括基因改变引起的肝胆形态及功能指标正常、但解毒或排泄功能异常导致其他脏器功能障碍的疾病。

二、遗传性肝病分类

传统意义上的遗传代谢病包括三大类：（1）大型复杂分子相关的疾病；（2）小分子化合物急性或进行性中毒相关疾病；（3）能量代谢相关疾病【5】。暂无法用传统分类方法分类的遗传性肝病有：（1）Alagille综合征、多关节挛缩-肾功能不全-胆汁淤积（ARC）综合征等导致的器官发育异常；（2）Byler病（进行性家族性肝内胆汁淤积症及良性复发性肝内胆汁淤积症）、纤毛病（又称胆管板发育不良或肝肾囊性纤维化病）、紧密连接蛋白相关疾病等分子转运障碍或细胞结构或极性形成异常。表1列出已知引起胆汁淤积症、肝硬化及肝功能衰竭等肝脏病变的遗传性或代谢性疾病【6】。OMIM数据库有肝脏表型并且分子机制明确的疾病有693种，其中引起肝肿大或肝脾肿大的疾病有378种，引起胆汁淤积症及肝硬化的疾病分别有86种及106种。

三、儿童遗传性肝病及成人期管理

遗传性胆汁淤积症及高胆红素血症是遗传性肝病的典型代表。遗传性胆汁淤积症包括（1）进行性家族性肝内胆汁淤积症（PIFC）1型，由ATP8B1基因突变导致家族性肝内胆汁淤积症1型蛋白（FIC1）转运氨基磷脂功能异常；（2）PFIC 2型，胆盐外运泵（BSEP）的编码基因ABCB11突变导致胆酸转运异常；（3）PFIC 3型，ABCB4基因突变导致多药耐药蛋白3（MDR3）翻转磷脂酰胆碱功能异常；（4）PIFC 4型，紧密连接蛋白2（JTP2）编码基因突变导致紧密连接蛋白（TJPs）功能异常；（5）PFIC 5型，编码法尼醇X受体（FXR）蛋白的NR1H4突变导致胆酸代谢调控障碍；（6）MYO5B基因缺陷导致BSEP功能异常,也被称为PIFC 6型。遗传性胆汁淤积症在婴儿胆汁淤积症的比例为25%-40%，已成为仅次于胆道闭锁的第二大病因。遗传性高胆红素血症包括（1）UGT1A1基因突变导致的Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征（CNS）2型及CNS 1型，表现为不同程度的间接胆红素升高；（2）ABCC2基因突变导致多药耐药相关蛋白2（MRP2）转运有机阴离子结合胆汁酸及胆红素功能异常的Dubin-Johnson综合征（3）SLCO1B1及SLCO1B3基因突变引起的Rotor综合征，由OATP1B1及OATP1B3 蛋白功能异常导致肝细胞摄取胆红素障碍【4】（图1）。

本课题组先后在国内首次报道了ATP8B1缺陷引起的进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)1型【7】，ABCB11缺陷引起的PFIC2【8】，ABCB4缺陷引起的PFIC3【9】，JAG1突变引起的Alagille综合征【10】，HSD3B7缺陷引起的胆汁酸合成缺陷(BASD)1型【11】，AKR1D1缺陷引起的BASD2型【12】等。2017年率先在国际上报道一个遗传性肝病的新致病基因MYO5B【13】。此外，本课题组在国内首次报道的其他罕见遗传性肝病新突变或新表型包括，NBAS缺陷导致的婴儿发热相关反复肝衰竭【14】、VPS33B缺陷的多关节挛缩-肾功能异常-胆汁淤积(ARC)综合征【15】、CYP27A1基因缺陷导致的脑健黄瘤病（胆汁淤积、肝衰竭）【16】、DCDC2基因突变导致的新生儿硬化性胆管炎【17】、GPD1基因缺陷导致的婴儿短暂性高甘油三酯血症【18】、FGG基因突变导致的纤维蛋白原储积症【19】及MARS基因突变引起的间质性肺病及肝病【20】。

多数遗传性肝病在婴儿期或儿童期发病，但随着诊治技术的发展，越来越多的遗传性肝病儿童得以生存并长大进入成人期。这些儿童患者成年后需要从儿童医疗中心转移至成人医疗卫生系统。儿童肝病医生应做好协调工作，确保进入青少年及成人期的遗传性肝病患者后续有效诊治【21】。

除了遗传因素，机体发育及环境等因素均影响基因表达。故同一个基因突变所致疾病在新生儿期、婴儿期、儿童期、成人期及老年期可能有不同的表型。家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）也可在成年期再次发病，常由药物如口服避孕药（OCP）、抗生素或怀孕诱发，慢性患者可出现胆结石、肝硬化及肝细胞肝癌（HCC）。女性PFIC患者不应服用口服避孕药，孕期应重点随访胆汁淤积进展情况。 希特林蛋白缺乏症东亚人群常见，但其他种族也有报道，婴儿期可表现为肝内胆汁淤积症（NICCD），而青少年期或成人期可表现为瓜氨酸血症2型（CTLN2）。CTLN2典型表现为高氨血症脑病，也会合并或单独出现转氨酶升高及脂肪性肝病。有不少个案报道提示CTLN2与HCC相关，确诊的病例22-65岁之间。CTLN2引起HCC发病机制尚不明确，可能通过脂肪代谢紊乱引起脂肪肝炎，导致肝纤维化、肝硬化及HCC。部分与胆固醇及胆汁酸代谢通路相关的遗传性肝病（CYP7B1基因突变引起的脑健黄瘤病、NPC1/NPC2基因突变引起的尼曼匹克病C型及SERAC1基因突变引起的MEGDEL综合征）在新生儿期或婴儿期出现一过性胆汁淤积或肝功能衰竭，而青少年期或成人期出现神经退行性病变。TRMU基因突变的婴儿多数2-4个月龄时出现肝功能衰竭，而生存的婴儿在儿童及成人期不再出现肝功能衰竭。

四、成人期发病的遗传性肝病

不少遗传性肝病患者成人期首次发病【22, 23】表2总结了常见成人期发病的遗传性肝病。ABCB4缺陷病【24】、ATP8B1缺陷病【25】、SLC25A13缺陷病【26】和BASD1等遗传代谢性肝病【27】均可成人期起病。携带ATP8B1或ABCB11单杂合致病变异患者与妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)显著相关【28】，ABCB4单杂合突变携带者也可能罹患避孕药相关胆汁淤积【29】。成人不明原因胆汁淤积症筛查ABCB4、ABCB11、ABCC2、ABCG5、ATP8B1、JAG1、NOTCH2及UGT1A1等相关基因突变发现27%的患者有明确致病突变，另有27%的患者存在增加患病风险的可疑致病变异。妊娠期肝内胆汁淤积症分娩后持续肝功能异常的患者46%存在致病基因突变【30】。成人中部分胆结石患者与ABCB4，ABCB11，ABCC7，ABCG5，ABCG8，CFTR，ABCC7，SULT21，CYP7A1及NPC1L1等基因突变有关【31】。戈谢病、尼曼匹克病、粘多糖病、糖原累积病、脂肪酸氧化障碍、线粒体病及赖氨酸尿性蛋白不耐症等导致肺部或呼吸肌病变的成人遗传代谢病同时可能会有肝肿大、脾肿大及肝功能异常【32】。引起成人神经系统病变的遗传代谢病中不少疾病同时引起肝功能异常、肝肿大、肝硬化或肝衰竭，包括溶酶体病、尿素循环障碍、脂肪酸氧化障碍、线粒体病、糖原累积病、脑健黄瘤病及Wilson病【33】。

成人科医生不仅需要管理自儿童期发病，长大成人的遗传性肝病患者，也需要识别、诊治成人期首次发病的患者。不少遗传性肝病同时存在肝外多器官系统受累，诊治方面需要多学科合作。

五、遗传性肝病的诊断

所有肝病及肝胆受累的多系统疾病患者除外感染、免疫、药物及解剖异常后应排查遗传性肝病。近几年经过国内外儿童肝病学者频繁交流学习，对儿童遗传性肝病的认识不断加深，基因诊断已成为不明原因肝病常规检查手段。随着二代基因测序成本下降，既往单基因Sanger测序已被肝病相关多基因靶向测序所替代。Citrin缺陷病、Alagille综合征及同时有多器官系统受累的肝病患者仍需重点排查基因大片段插入/缺失及染色体拷贝数异常。此外，线粒体病除检查影响线粒体功能的核基因外，还可能需要检测线粒体基因。

目前肝细胞内物质代谢及转运过程、胆汁酸肠肝循环机制尚不完全清楚。虽然不断发现有新的遗传性肝病，临床上仍有许多高度可疑的遗传性肝病病例，在除外了已知致病基因后仍不能明确诊断，说明有更多遗传性肝病的致病基因亟待发现。和全外显子组测序（WES）相比，全基因组测序(WGS)不仅能发现外显子及邻近序列的序列变异，更为结构性变异提供了有效工具。随着二代测序技术的成熟及成本的降低，WGS在不久的将来可能会成为遗传性肝病常规的诊断措施。

随着基因诊断的普及，不难发现包括肝病的多数遗传性疾病发病率、表型、致病基因及基因突变谱均有种族特异性。日本学者发现的Citrin缺陷病在东亚人群发病率高，而西方人群发病率很低，中国南北方发病率及热点突变也有所不同【34】；西方人多发的α-1抗胰蛋白酶缺乏症在东亚人群中罕见。HFE基因是白种人遗传性血色病主要的致病基因，而非白种人群中HJV、HAMP、TFR2及SLC40A等基因是主要致病基因。因此，国内遗传性肝病研究中除了跟进国外最新进展，也要善于发掘国人特有的表型、基因突变谱及致病基因。

基因组的改变并不一定有功能的相应改变。代谢组学在遗传性肝病诊治及研究中起到越来越重要的作用。胆汁酸谱分析已被成功应用于胆汁酸合成缺陷的诊治及疗效评估，也有望为其他遗传性胆汁淤积症或高胆红素血症诊治提供有价值的生化标志物。糖组学已进入临床应用阶段，为先天性糖基化障碍患者提供了有力的诊断及监测疗效工具。此外，代谢组学是诊治Citrin缺陷病、脂肪酸氧化障碍、遗传性果糖不耐症、酪氨酸血症、半乳糖血症、转醛醇酶缺乏症及部分尿素循环等遗传性肝病重要依据。

六、结语与展望

随着感染性肝病得到治疗和控制，加强遗传性肝病诊治研究的重要性凸显，这不仅在国内外儿童肝病领域成为共识，也被成人肝病专家所认可。新近中华医学会肝脏病学分会成立遗传性肝病协作组即反映了学会专家领导的高瞻远瞩。所有不明原因肝病及肝胆受累的多系统疾病患者，除外感染、免疫、药物及解剖异常等因素后应排查遗传性肝病的可能。详细的临床表型、基因诊断及代谢组学分析有望让更多疑难肝病患者得以确诊并接受有效治疗。希望将来遗传性肝病全国协作力量，发现国人新的遗传性肝病表型、基因突变谱或致病基因，造福更多的疑难肝病患者。

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