立体定向放射外科（SRS）和立体定向体部放射治疗（SBRT）的那些事！——虎年新春献礼之科普漫话一

牛去虎来，又值旧岁更替，恰逢春节假期，漫话一下SRS和SBRT那些事。

《Hematology/Oncology Clinics of North America 》杂志2019 年12月刊载美国Abel S , Lee S , Ludmir EB , Verma V .撰写的综述《立体定向放射外科和立体定向体部放射治疗的原则和应用》。原文请参考Abel S, Lee S, Ludmir EB, Verma V. Principles and Applications of Stereotactic Radiosurgery and Stereotactic Body Radiation Therapy. Hematol Oncol Clin North Am. 2019 Dec;33(6):977-987. doi: 10.1016/j.hoc.2019.08.007. Epub 2019 Sep 27. PMID: 31668215.

立体定向放射外科治疗(RT)包括对小的颅内(立体定向放射外科治疗[SRS])和颅外(立体定向体部放射治疗[SBRT])部位进行每次分割高剂量（high dose-per-fraction）的治疗。SRS和SBRT有几个共同的基本原则，将立体定向放射治疗与常规分割放射治疗技术区分开来。这篇综述描述了SRS/SBRT的历史方面及其定义，并用更现代的语义进行了比较。讨论了立体定向放射治疗模式的主要原则，然后概述了所涉及的技术上的考虑。最后，概述了立体定向放射治疗的临床适应证，并讨论了立体定向治疗在未来肿瘤治疗中的潜在作用。

引言

近10余年来，随着影像引导放射治疗技术、运动监测与控制技术及固定模具等的进步，立体定向放射外科（SRS）和立体定向体部放射治疗（SBRT）不断被引入恶性肿瘤的治疗当中，放射肿瘤学的核心目标是在放射治疗(RT)的获益、抗肿瘤作用与放射性毒副作用之间取得平衡。有鉴于此，放射肿瘤学通过不断寻求以尽可能高的技术精度实施放射治疗来恪守对患者的承诺;这些进展为优化治疗率、改善疾病控制和限制毒副作用提供了机会。立体定向放射治疗的发展是实现这一目标的重要一步。

立体定向放射治疗包括对相对较小的体积的靶区进行每次分割高剂量的治疗。为了安全照射如此高的剂量，必须有高度靶区适形性，必须重视受邻近危及器官的剂量约束。虽然立体定向放射治疗并不适用于所有的临床情况(例如，大的肿瘤和附近的关键结构)，但立体定向放射治疗的消融潜力已对众多的肿瘤显示出不断增加的临床前和临床关注(increasing preclinical and clinical interest)。

立体定向放射外科(SRS)和立体定向体部放射治疗(SBRT，也称为立体定向消融体部放射治疗或SABR)是指高度适形的，通过先进的技术能力才能靶向性实施照射的适形性放射(图1)。

这些复杂的功能包括(通过远距放射治疗或直线加速器(LINAC)达到本综述的目的)实施照射系统方面,以及病人的摆位和放射治疗的成象引导的发展。这些进步已让从业者应用较小的靶区外扩以更好的解决病人摆位和运动的不确定性。同样地，多重静态射束和弧的使用促进了越来越多的适形治疗计划，由此，靶区体积被所预期的辐射剂量紧紧包裹(tightly fitted)，周围的结构很好地避免了高的辐射剂量。此外，与常规分割相比(分割剂量为1.8-2.0 Gy;许多恶性肿瘤的根治性治疗[definitive treatment]包括20-45次分割)，立体定向技术涉及较少的治疗分割，而且几乎总是为大分割（hypofractionated）的(一个概括性[umbrella]术语，指的是分割剂量>2.0 Gy)。SRS最常用于颅内区域的单一部分割(即脑转移瘤)，而SBRT主要用于颅外部位，并给予5次或更少次数的分割。建议读者了解这些是广义上的定义，要注意到当今现代已经模糊了这些“经典的”定义，稍后将进一步讨论。

这篇综述的目的是讨论立体定向放射治疗(包括SRS和SBRT)的历史、技术和临床方面，努力向读者介绍一种已经扩大并将将继续扩大应用范围的的放射治疗模式。

历史

立体定向放射外科（SRS）治疗的最初概念始于20世纪50年代，由瑞典神经外科医生Lars Leksell提出，他后来在1960年代末推出了第一台临床SRS治疗设备。SRS治疗的目的是能够针对病变位于颅底或脑部重要功能(eloquent)区域提供一种非侵袭性的治疗系统;这些部位代表了外科手术的难点，在这些位进行侵袭性手术干预的并发症发生率风险可能是巨大的。为了克服这个难题，Leksell设计并应用他的SRS治疗设备；该治疗系统由多个、呈半球状分布的钴-60源组成，负责产生多个伽玛放射线束汇聚在所预期的靶区。有意思的是，SRS治疗最初被用于非恶性颅内病变，后来SRS被广泛应用于现代肿瘤治疗。

SRS治疗，或者说“依靠放射的方式进行手术”治疗，颅脑靶区的成功，使得人们渴望将这种技术应用到身体的其他部位。尽管Leksell开发的机器是专门为治疗颅内病变而定制的，但是基于直线加速器(LINAC)的SRS平台在20世纪80年代被引入，从而为适应该技术治疗颅外靶区铺平了道路，该技术被称为SBRT(与术语SABR互换使用)。在随后的几十年里，治疗实施和放射技术的进步有助于进一步完善SRS和SBRT技术，带来全球使用的增加。

SRS

●颅内

●刚性头架

●可忽略的移动

●组织均质性

●单次分割

非侵袭性

每次分割高剂量

精准性

SBRT

●颅外

●体部框架固定

●运动的问责

●组织不均质性

基于直线加速器

●通常≦5次分割

图1 比较和对比SRS和SBRT的经典定义

现代语义

颅内SRS和颅外SBRT最初都是为单次或≦3次分割治疗研发的；然而，多个经验表明，接近危及器官(OARs)的靶区可能是这些方案的次优选择。因此，对于这些情况，通常使用更多次的分割方法，且/或大的治疗疗体积更有可能发生毒副作用的风险。随着时间过去，会带来对使用立体定向技术的危及器官(OARs)剂量测量更好的理解，SRS/SBRT的语义定义已经模糊，导致SRS/SBRT的历史上和现代的功能性定义之间的不连续性。

尽管SRS在历史指的是单次分割实施交付，特别是出于医疗记账的目的，术语“分割SRS(fractionated SRS)”或“分割立体定向放射治疗（fractionated stereotactic RT）”被用于脑转移瘤治疗时，可能不符合使用单次分割方案的OAR剂量约束的。对于这些情况，放射治疗（RT）最常见的是以2到5次分割交付实施。然而, 文献中也认识到在“分割SRS”或“分割立体定向放射治疗”的一个亚型中，放射治疗是按常规分割(每次分割1.8-2.0Gy)交付实施的。这可能应用针对极少数患者，患者病灶紧密毗邻或或侵袭(如脑干或视觉器官)OAR5，而≦5次分割的日程安排(或者甚至可能是10到20次分割的日程安排)会不符合OAR的剂量约束。作为一个功能性定义，常规分割的SRS或立体定向放射治疗可能在此不需要“立体定向（stereotactic）”的名号，但由于病人在边界外扩较小的设置下接受更精确的“立体定向”，因此还是常被列入其中，而上述两个名称均不常用于对其他身体部位(如骨盆)的常规分割放射治疗中。

同样, 对于医疗记账中的SBRT的定义是指≦5次分割。尽管这对于较大的和/或接近中央纵隔结构的肺肿瘤来说仍然是一个合适的选择，其他拟议的方案有用8到10次分割的。后者通常是指“SBRT”或“大分割(hypofractionated) SBRT”，认为在病人的设置、靶区边界外扩和日常图像引导方面实际上与≦5次分割的日程安排几乎相同。

特点和原则

尽管已经注意到语义的复杂性，但现代SRS和SBRT有几个主要的共同特点。然而，读者要谨慎以下因素可能既不是SRS/SBRT的特异性因素，也不一定代表所有可能的临床情况。

首先，立体定向放射治疗特别强调对靶区的精确定位。这一点特别重要，因为治疗过程通常不超过几次分割，这意味着即使是治疗过程的一次分割的次优的肿瘤定位，可能导致明显的对病变的剂量不足和/或对危及器官(OAR)的剂量过量。为了实现更好的肿瘤定位，相比常规放疗，患者被固定的程度更大。例如颅内SRS治疗的刚性头架固定和胸腹SBRT的定制固定体部固定模型。此外，需要先进的技术优化靶区轮廓。在颅内SRS的背景下，这包括使用安装好的刚性头架采集MRI；这使得在患者处于治疗位置时，可以用良好的软组织细节来描绘特定的颅内靶区体积和回避结构。对于胸腹部病变使用SBRT治疗，例如，使用呼吸跟踪和运动管理方法。这种方法包括许多技术，例如4维计算机断层扫描(CT)模拟(在模拟/治疗计划过程中，在所有呼吸阶段对患者进行CT扫描)，可捕获与呼吸相关的肿瘤运动的完整周期。屏气技术也可以类似地使用，训练患者在呼吸周期的特定点(在治疗胸腔和胃肠道恶性肿瘤中，通常分别是吸气结束和呼气结束)，(通常使用生物反馈系统)屏气。当胸腔或腹腔肿瘤在呼吸周期过程中有大量的运动时，屏气尤其有用，设计一个针对肿瘤在整个呼吸运动范围内的治疗计划将导致比预期更大的射野。在呼吸周期的某个点隔离肿瘤位置，可以缩小治疗照射野，减少未累及结构的剂量。呼吸管理，包括屏气技术，将在本文后面进一步讨论

这些更精确的固定和跟踪技术的结果是使用较小的治疗边界外扩。在对临床/亚临床疾病受累的放射影像学的勾画之后，设置附加的边界外扩以考虑到患者摆位和/或运动的不确定性，称为计划靶区体积(PTV)边界外扩。在常规放射治疗的背景下，PTV边界外扩通常在0.5到1.0 cm之间，取决于临床和解剖的情况，此外，对于微观疾病，PTV边界还会进一步扩大。然而，在立体定向治疗中，这些边界外扩大部分≦0.5厘米，有时(例如，在基于远距离放射治疗的颅内病变的SRS治疗中)完全没有PTV的边界外扩。使用较小的PTV边界外扩使剂量强化，结果使一个较小的体积的正常组织受照完全的治疗剂量,从而降低毒副作用的可能性，而没有让疾病控制打折扣(图2)。

另一个因素能让SRS / SBRT治疗中使用较小的PTV边缘外扩的因素是增加高质量图像引导放射治疗(IGRT)可信赖性。IGRT是一个概括性的术语，指在每次放射治疗分割前(或在某些情况下，在分割治疗期间)采集 影像，以确保充分的患者定位/摆位。根据定义，这种成像是在患者处于治疗位置时进行的，因此IGRT通常被纳入到治疗实施系统中。LINAC内置的成像系统允许放射治疗专家在放射治疗前即刻获得患者在治疗位置的图像。而常规放射治疗可能使用更简单的IGRT技术(例如，千伏或兆伏X线摄片)，SRS/SBRT几乎总是包含高质量的IGRT和先进的图像配准模式。广义上，这是指重复平片X线摄片(即LINAC和射波刀平台上的X线透视)或具有较好软组织细节的容积成像，如千伏级扇形射束或锥形束CT (CBCT)(后续讨论)。这些能在放射治疗实施前立即在治疗部位进行三维或四维容积成像。此外，一个迅速出现的有趣领域是基于MRI的IGRT的使用，它提供MRI质量的软组织对比度作为IGRT轴向成像的一部分；在适当的临床环境中，基于MRI的IGRT有可能进一步完善提高自适应治疗的精确性。

SRS/SBRT能够在靶区和周围危及器官(OAR)之间提供一个急剧的辐射剂量梯度，这说明了深度处理治疗计划的能力。尽管不总是这样，SRS/SBRT治疗计划通常以比许多常规放射治疗技术更专业的方式进行。这种方法可能涉及使用逆向放射治疗计划(使用迭代计算算法来调节每个辐射射束的通量模式，以满足预先指定的对OAR的约束)，呼吸门控放射治疗管理，和/或提供放射治疗的连续拉弧，而不是固定射束。尽管这些细微差别并不特定于SRS/SBRT治疗，但它们通常广泛应用于此背景下，以便实施精准的放射治疗照射。

SRS/SBRT的定义是大分割(每次分割>2.0 Gy )，经常被归类为消融性。虽然术语“消融性(ablative)”没有一个特定的预定义的截断值，但过去是指每次分割≧10Gy。最近，消融性放射治疗的剂量的定义已大致扩大到指分割剂量>6Gy。相比常规放射治疗，大的分割剂量不仅能更快的完成规定的放射治疗疗程和增加病人的便利,它们也提供某些放射生物学的好处。基于线性二次放射生物学模型(最常用的用于理解分割放射治疗的细胞杀灭特点的模型)以y次分割照射x Gy的生物有效剂量(BED)Gy并不等同于以z次分割照射x Gy的同样剂量；较大的BED所对应的方案以较少的治疗分割照射相同的总剂量。从数学上讲，与放射治疗有关的方案的BED,等于nd(1+d/(α/β)), 其中 n 是放射治疗的分割次数, d 指分割剂量, α/β值为常数(大多数恶性行为的肿瘤的α/β值假定为10)。因此,使用SRS/SBRT给予高剂量时，照射的生物有效剂量(BED)难以用常规分割放射治疗复制。例如，我们可以比较常见的SBRT方案治疗早期肺癌(50 Gy, 4次分割)，与常见的SBRT方案比较，局部晚期肺癌的常规放疗方案(30次分割60Gy)。比较两种方案，SBRT方案(112.5 Gy10)的BED显著高于常规方案(72.0 Gy10);这凸显了SBRT分割对BED的影响，即使SBRT方案的总剂量低于传统分割方案。大多数肿瘤表现出对放射治疗的剂量反应，提示BED 值越高，肿瘤控制的机会越大。因此，SRS/SBRT可能通过让较安全的BED逐步上升的方式间接影响肿瘤的控制。

最后，大分割-特别是消融性放射治疗可能在不同于常规放射治疗的放射生物学直接的方式中起作用。而后者是基于双链DNA断裂造成的致命的DNA损伤杀灭肿瘤细胞，而消融剂量的放射治疗则可能提供一种附加的、间接的细胞死亡的模式。这涉及到通过大量的局部血管损伤，引起肿瘤微环境发生深刻的改变。这一假设可以解释为什么消融性放射治疗比非消融剂量的放射治疗在理论上更经常地产生抗肿瘤的炎症反应并增强免疫治疗的效果。

技术与工艺

颅内SRS采用立体定向技术，首次在伽玛刀(GK)平台上应用。GK平台使用了一个刚性的头架，固定病人的头颅;该头架是通过外科手术放置的(通常涉及在颅骨最大的轴向圆周部分周围放置4个固定钉的头架)，随后定位于立体定向坐标系统。然而，考虑到基于直线加速地(LINAC)的放射外科治疗提供的可接受的准确性、精准度和稳定性，无框架SRS是一个合理的选择。组合这两种方法,大多数当代的伽玛刀(GK)设备是ICON型伽玛刀(瑞典斯德哥尔摩市Elekta公司),不使用头架,并配备了c臂CBCT和高清运动管理系统(图3)。患者固定在一个特制的热塑性塑料面具和一个定制的头枕中,并和MRI和/或CT图像共同配准的基于CBCT图像的严格对齐。照射过程中的分割治疗中的运动由跟踪相对于伽玛刀（GK）头部支持系统上的参考标记的附着在患者鼻尖上的标记的红外线立体摄像机监测。

图3所示。(A) Elekta的ICON型伽玛刀和(B)脑转移治疗方案举例。

胸腹SBRT，无论平台或设备，都必须涉及处理呼吸运动的策略。方法包括腹部按压、屏气治疗、门控分娩和肿瘤追踪。腹部按压，加上立体定向的身体框架，目的是限制目标和器官的运动。强迫浅呼吸，直到膈肌偏移在预定义的可接受范围内。屏气技术(图4)使用肺活量计设置肺内预先指定的气量，并将目标冻结一段预定时间，从而改善目标位置的重复性和一致性。一旦达到预定的空气量，肺活量计阀就会关闭，防止进一步呼气或吸入。门控SBRT传输允许在呼吸周期的几个阶段内进行辐射管理；呼吸信号可以通过外科植入的基准点或外部标志物作为替代来追踪。例如，瓦里安RPM系统(加利福尼亚州帕洛阿尔托的瓦里安)使用放置在患者腹部的红外标记。门控技术可以减少治疗肺体积，但由于门控窗口有限，可能会延长治疗时间。最后，肿瘤跟踪方法检测植入的基准点(或直接检测肿瘤)以实施实时RT。例如，赛伯刀(Accuray，Sunnyvale，CA)系统通过立体定向X射线系统跟踪肿瘤内或肿瘤附近植入的基准，从而实现实时剂量输送。

SRS/SBRT的IGRT是多种多样的，任何一种方式都不一定优于另一种方式；相反，了解每种方式的局限性在整个治疗过程中至关重要。

最常见的现代IGRT方法是安装在直线加速器设备上的千伏CBCT，它提供三维体积图像，从而获得高度的软组织可见性。有时使用Megavagage CBCT，但由于康普顿散射丰富，通常不能提供更高质量的软组织细节。

大电压能量(与千伏能量下观察到的主要光电效应相反，这会导致更高的软组织对比度)。扇束CT系统虽然比CBCT对患者有更高的辐射剂量，但比CBCT提供更高的软组织分辨率。千伏扇束CT尤其如此，尽管TomoTreatment HiArt系统(TomoTreatment，Madison，WI)(MV扇束CT)也在广泛使用。

对于SRS/SBRT，分割内肿瘤运动管理不是强制性的，但可以通过在治疗期间获得图像或由光学跟踪系统连续监测来间歇性检查。BrainLAB ExacTrac系统(德国费尔德基兴的BrainLab)使用2维正交千伏图像，房间地板上有2个X射线源，房间天花板上安装有2个探测器。此外，通过光学成像系统(例如，已经提到的Cyber刀)在正交X射线图像或/和外部标记中植入的基准可以用于基于肿瘤运动来跟踪、触发和终止治疗光束。

另一个分割内肿瘤管理技术的例子是Elekta XVI对称，其中使用了4维图像引导。一旦患者达到所需阈值，远程关闭肺活量计中的夹管阀，防止患者呼气或吸气超出所需阈值，以进行评估。

治疗前与呼吸相关的靶运动。同样，瓦里安TrueBeam IGRT套装允许在治疗期间进行千伏成像，以实时监控目标。其他使用非电离表面图像制导的平台包括ALIGN RT(Vision RT，UK)，其中目标运动与表面相关。

临床应用

各种肿瘤的SRS/SBRT的临床数据和临床场景超出了本文的范围。然而，根据国家综合癌症网络和其他共识指南提出的国家认可的适应症，提供了广泛的总结。读者被告知，这不是一份包含当前调查方法的完整清单，而是一系列常规接受SRS/SBRT的条件。

SRS最初被描述为颅内良性病变，如脑膜瘤、前庭神经鞘瘤、垂体腺瘤、动静脉畸形和功能性疾病(如三叉神经痛)。22、23然而，在临床实践中，SRS最常用于脑转移瘤，而脑转移瘤可能还会继续增加。

在世界范围内，由于越来越重视预防辐射引起的全脑辐射的神经认知功能衰退。

在早期非小细胞肺癌(NSCLC)中，颅外部位的SBRT是最好的研究对象。17然而，自那以后，它已经扩展到早期小细胞肺癌、25-27例肝细胞癌、28例胰腺癌、29例前列腺癌、30例脊柱疾病、31例少转移瘤、32和涉及先前治疗区域重新照射的临床方案。33值得注意的是，在写作时，前述位置(除了NSCLC 34之外)没有支持使用SBRT而不是传统分馏的阶段3数据。

然而，SBRT的顺应性、方便性和成本效益，与传统的分馏相比，产生了类似的疗效和同等或更低的毒性，尽管缺乏第三阶段的数据，但仍导致了迅速的采用。这与其在早期非小细胞肺癌中的发展轨迹相似，在3期数据最终公布之前，SBRT在全球范围内使用了近30年7。34尽管在现有证据方面存在这些缺陷，SBRT仍在许多临床环境中继续积极进行前瞻性研究。这些活跃的研究领域包括：评估SBRT和免疫疗法在早期NSCLC治疗中的效果(NCT03110978)；确定SBRT在治疗少转移癌中的肿瘤学作用(NCT03137771，NCT02364557)以及。

治疗多转移性疾病(NCT03721341)；以及治疗难治性室性心动过速(NCT03349892)。在每项研究中，SBRT的使用仍然等同于旨在实现高疾病控制率，同时将与治疗相关的毒性降至最低。

小结

立体定向放射治疗是一种特殊的高度适形的放射治疗技术，高剂量的放射治疗是通过多束准直的射线束聚焦于颅内(SRS)或颅外(SBRT)小的靶区。虽然SRS和SBRT有许多主要的共同点，但是技术上的挑战因结构和功能解剖的不同而不同。因此，考虑到与立体定向放射治疗相关的复杂性增加，多学科团队方法是必不可少的。立体定向放射治疗的使用在过去十年中急剧增加，是多个正在进行的临床试验的活跃领域。