引言：

2008年发表了一项关于我国乳腺癌发病率预测的研究，文章认为到2021 年我国55～69 岁女性的乳腺癌发病率将超过100/10万（就是千分之一），其中35～49 岁年龄段女性乳腺癌患者总人数将达到250 万。2005年发表的一项关于因单侧乳腺癌而行预防性对侧乳腺切除的研究也发现在对侧新确诊断为乳腺癌的病人中有25%的患者有乳腺良性病变病史。从2009年起，在美国每年有约1.6个亿妇女因乳腺增生而进行穿刺活检；2016年 Visscher对1967—2001 年13485 例进行过穿刺活检的女性病人进行了15.8 年的中位随访，结果发现有1273 例女性（十分之一）发展为浸润性乳腺癌或导管内原位癌，可见行良性乳腺活检的病人患乳腺癌的风险大大提高，并且研究发现行穿刺活检的年轻女性（＜45 岁）患乳腺癌的风险更大。因此乳腺增生与乳腺癌虽然是老生常谈，但就目前的发病趋势来看越发严重；今天分享一篇期望对大家有帮助的科普，和您们讲讲乳腺增生与乳腺癌的故事；虽然是老话题，希望我能讲出新意。

第一、  乳腺增生究竟会不会癌变？

这个答案是肯定的，我不像其他医生那样闪烁其词，我非常肯定且负责地讲乳腺增生是会癌变的；尤其是伴有异型细胞的不典型增生，更是乳腺癌的高危因素，可以称为癌前病变。口说无凭，下面我们看看这样讲的依据：尽管乳腺增生的定义和分类存在差别和争议，但在过去30 年来，乳腺增生与乳腺癌的关系一直是研究者最关心的问题。由于观察癌变的研究随访时间长，随访困难且失访率高，国内相关的研究不多。主要的研究都是来自国外，我们先看一项公认的经典研究，1985年由杜邦和佩奇发表在《新英格兰杂志》和《癌症》的两项研究，两篇文章实际上内容是相似：他们通过对1925 例活检证实为乳腺增生性疾病的妇女进行了中位17 年的随访发现观察，发现出现PD的患者发生乳腺癌的风险是NPD的1.9 倍（95%CI 1.2～1.9）；PDA患者发生乳腺癌的风险是NPD的5.3 倍（95%CI 3.1～8.8）。

抱歉，科普文章里出现了一些术语，而且是英文缩写。我还是先解释一下这几个英文缩写吧。NPD的全称为（non-proliferative disease）翻译为非增生性病变；PD（proliferative disease without atypia）译为不伴有非典型增生的增生性病变；PDA（proliferative diseasewith atypia）翻译为伴有非典型增生的增生性病变。简单的归纳一下，这三者的区别主要在于两点：一是有没有增生；二是有没有异型（非典型）；通俗一点解释所谓增生其实就是增多，细胞的增多，乳腺导管上皮的增多；所谓的异型，是相对正常而言的，和正常细胞的形态不一样就是非典型，差别的程度代表异型的程度，可分为轻度、中度及重度不典型增生。

随后1988年Carter报导了一项更大规模的随访观察，通过对16692例进行活检证实为乳腺良性疾病的患者进行8.3 年的中位随访，发现与正常人相比，患有NPD、PD 以及PDA 的妇女患乳腺癌的风险逐步增加，分别是1.5、1.9、3.0倍。2015年美国华盛顿大学的Dyrstad复习了1972年到2010年发表的针对对乳腺良性病变与乳腺癌风险之间的关系36篇论文，其中既有回顾性研究也有前瞻性病例对照研究，包括了1930-2007年的患者资料进行荟萃(Meta)分析；结果表明NPD、PD及PDA 病人患乳癌的风险分别为1.17（95% CI 0.84-1.47）、1.76（95%CI 1.58-1.95）、3.93（95% CI 3.24-4.76）；最后得出的结论为PD 及PDA 与乳腺癌的发病风险明显相关，而NPD 与乳腺癌风险之间无明确相关性，这也是迄今为止最大规模的关于乳腺良性病变与乳腺癌风险之间关系的文献研究。

    我们再总结回顾一下，上面介绍的三项国外研究，从单项研究到多项研究的荟萃分析，从小规模的回顾性研究到大规模的病例对照研究均提示伴有细胞非典型增生的乳腺增生今后发展为乳腺癌的风险是正常人群的4-5倍，需要引起重视。

第二：所谓的NPD、PD、PDA具体是指什么？

1、非增生性病变（non-proliferative disease，NPD）包括囊肿、乳头状顶浆分泌变化、上皮相关的钙化和普通型的轻度增生（UDH）;继发乳腺癌的危险性与未做乳腺活检的妇女相比并无明显增加(相对危险度0. 89-1.5倍)，非增生性病变中只有一组病变患乳腺癌的危险性增加, 即肉眼可见的囊肿同时有乳腺癌家族史者，这特别需要引起重视，因为乳腺囊肿在临床中非常普遍，也最容易被忽视。

2、不伴有非典型性的增生性病变（proliferative disease without atypia，PD）

包括普通型导管增生(也称为普通型中度或重度增生)、导管内乳头状瘤病、硬化性腺病和放射性瘢痕，纤维腺瘤也归为这一类增生性病变。不伴有非典型增生性病变的女性患乳腺癌的危险性轻度增加, 是普通人群的1. 5~ 2. 0倍。

3、非典型性增生（proliferative diseasewith atypia，PDA）

分为非典型导管增生和非典型性小叶增生，具有原位癌的一些特点。乳腺活检结果显示伴有非典型性增生的良性乳腺病变的患者今后发生乳腺癌的危险性明显增加, 大约是普通人群的3. 5~ 5. 0倍, 并且伴有非典型性小叶增生者发生乳腺癌的危险性要高于伴有非典型导管增生者。

第三，乳腺良性病变（benign breast disease，BBD）的发病率是多少？

据不完全统计，上述NPD、PD、PDA三种增生类型，分别占因乳腺良性病变接受组织活检患者的70%、30%、10%。那么问题来了，乳腺良性病变的发病率又是多少呢？有哪些乳腺良性疾病要接受活组织检查呢？还是2015年Dyrstad发表的这篇荟萃分析中统计显示因乳腺病变需接受活检的乳腺良性病变的发病率为15%左右，而尸检证实的发病率却达到50%；2014年Lakoma发表在Gland Surgery的研究显示美国乳腺良性病变发生率高达80%，每年有1.6 亿次乳腺活检。我国的研究数据不多，但临床中诊断为“乳腺增生”的病例至少在80%以上。

第四，乳腺增生患者最终发展到乳腺癌要多久？

已有多项研究报道从初次穿刺诊断为乳腺良性病变到发展成乳腺癌需要的时长，但是各种研究报道的数据有所差异：1991 年意大利Palli 的研究显示乳腺良性病变妇女发展成为乳腺癌的平均时长为4.25 年；2003 年Page的回顾性研究显示异型导管增生患者发展成为乳腺癌的平均时长14.8年；2005 年Hartmann 研究显示美国乳腺良性病变妇女发展成为乳腺癌的平均时长为10.7 年；2006 年Mclaren 结果显示非典型增生患者发展成为乳腺癌的平均时长为15.2 年；2015 年Dyrstad的 Meta 分析发现乳腺良性病变的平均恶变时间为9.4 年。

这些时长的差异可能由于研究时间和人群的异质性及乳腺良性病变亚型定义的差异性，目前为止，我国乳腺良性病变人群发展为乳腺癌的回顾性研究甚少，据本人不太丰富的临床经验，临床见到的病例癌变时间约在10年左右，所以我强烈建议曾进行过活检女性密切随访期不应小于十年。

最后说一句，我还想看看大家的反应，最关心的问题是什么？好让我的下一讲更有针对性。

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