来氟米特（leflunomide, LEF）是一种新型的治疗类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)的病程改善药，许多文献报道[1]该药对类风湿关节炎有较好的治疗作用，甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）是公认治疗RA的“金标准”药。本研究的目的是观察两者联合用药和来氟米特单独用药的疗效和不良反应，现将结果总结如下。光华中西医结合医院风湿病科郑新春

资料与方法

试验设计 本试验为对照试验，试验组为LEF+MTX组，对照组为单用LEF组，试验组和对照组按1:1随机分入服用LEF+MTX组、LEF组，疗程24wk。各组在治疗前及服药后2，4，8，12，16，20，24wk进行随访。

病人选择 60例入选病人均符合1987年美国风湿病协会（ACR）诊断标准，确诊为活动性类风湿关节炎的病人，年龄18～65a。有下列情况者不得入选：(1)患心脏、肝脏、肾脏、胃肠道疾病者，(2)妊娠期、哺乳期妇女及打算近期生育的病人，(3)对试验药物过敏或过敏体质的病人，(4)试验前1mo内服用免疫抑制剂治疗的病人。

一般情况 共60例病人进入试验，试验组和对照组各30例，2组病人进入试验时的各项指标基本一致，见表1。

检查项目及方法 试验前、服药后12，24wk进行肝、肾功能、血常规、尿常规、大便隐血、血沉（ESR）、C-反应蛋白（CRP）和类风湿因子（RF）检测，疗程前后进行胸片和心电图检查。同时对异常的实验室指标与药物的关系进行判断。记录休息痛、晨僵、关节肿胀数(SJC)，关节压痛数(TJC)、握力、关节功能、日常生活能力、医生评价、病人评价。日常生活能力有穿衣、站立、吃、喝、行走等24项指标评估。评分4级：0=无困难；1=有些困难；2=很困难；3=不能进行。休息痛、病人和医生评价为目视模拟标尺法10分法计算。

用药方法 试验组口服LEF10mg,每日一次，MTX7.5mg，每周一次；对照组服用LEF20mg，每日一次。用药前3d 2组LEF均给予负荷剂量50mg﹒d-1。各组病人均可同时服用非甾体抗炎药。

疗效评价 治疗前、治疗后12，24wk对受试病人的下列指标进行评估：休息痛、晨僵、SJC， TJC，握力、关节功能、日常生活能力、医生评价、病人评价、ESR， CRP和RF，并计算各指标的有效率[（治疗前值-治疗后值）/治疗前值×100%]，上述指标的改善率的平均值为总体有效率。疗效评价标准：无效——临床症状、体征和实验室检查改善＜30%；改善——临床症状、体征和实验室检查改善在30%～49%之间（含30%）；进步——临床症状、体征和实验室检查改善在50%～75%之间（含75%）；明显进步——临床症状、体征和实验室检查改善＞75% 。总有效率=（改善+进步+明显进步）病例数/总病例数×100% 。

不良反应 用药后每次就诊或随访时应观察和记录病人可能发生的不适表现，并按照轻、中、重和危及生命判断其程度，分析不良反应与受试药物的关系。出现不良反应后定期随访观察不良反应的转归情况。

统计学处理 表示平均值±标准差。疗效比较采用Ridit分析，不良反应发生率和计数资料比较用c2检验，计量资料比较用 t 检验。P＜0.05被认为有显著差别。

结  果

2组临床及实验室指标治疗前后的变化 2组治疗12，24wk后，TJC，SJC，休息痛，日常生活能力，医生评价，病人评价，ESR，CRP和RF等指标均有明显改善，P＜0.01。试验组略优于对照组，但无统计学意义，P＞0.05，见表2。

2组疗效比较 治疗后2wk，试验组总有效率为89%（24/27），对照组为61%（17/28），2组比较差异有显著意义，P＜0.05；治疗后12wk和24wk，2组总有效率比较差异无显著意义，P＞0.05，见表3。

不良反应 试验组8例病人发生不良反应，发生率为27%，其中3例因恶心、白细胞减少、丙氨酸转氨酶升高而停药；对照组6例病人发生不良反应，发生率20%，其中2例因腹泻、皮疹停药。2组不良反应发生率经c2检验差异无显著意义，P＞0.05。但试验组胃肠道反应和ALT升高的比率略高于对照组。所有不良反应均在停药或继续治疗过程中恢复。 

讨　论

RA是在遗传易感的基础上外界因素促发的一类疾病，目前无根治的方法，是一种难治性疾病，LEF是针对RA的病程改善药[2]。LEF主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的活性而阻断嘧啶的合成 [3,4]，使增生活跃的细胞(如T淋巴细胞、B淋巴细胞等)受到抑制。MTX抑制嘌呤的合成而发挥免疫抑制作用。国外文献报道[5,6]，2药从作用机制上有协同作用。

本研究发现，联合用药起效时间明显比单用LEF快，12wk的疗效与单独用药相近，但不良反应略高于单用LEF治疗，尤其是胃肠道反应和肝脏酶升高。因此联合用药时要注意不良反应的观察。因本研究时间较短，例数较少，尚需长时间大样本试验进一步观察联合用药的疗效和不良反应。另外，因为LEF在本院应用时间不长，未能观察小剂量LEF联合小剂量MTX治疗RA的疗效，也是本试验的不足之处。这些都是我们下一步研究的方向。