加号插曲上海交通大学医学院附属瑞金医院神内科曹立

军先生，已经快50岁了，第一次找我就诊，是在母亲的陪同下，坐着轮椅来医院的，没有挂到专家号，就直接杀到我的诊室。军先生不善言辞，十句话里基本上九句是母亲代劳的。母亲一进门就说：医生啊，我儿子不会走路，看不好，是邻居推荐来找你的，他好可怜的，请您加个号吧！自从专家门诊实行加号限号制度，一般情况下不敢过于心软，随意就给加号，总有些外地病人千里迢迢赶到来等好多天还是挂不上号，需要优先照顾一下的。

出于本能，就顺口问了一句：怎么不会走？ 母亲在一旁飞快地回答：水泥地不敢走，怕摔跤，但在草坪走路没问题。我心中马上升起了第一个答案：功能性的。刚想拒绝，建议他去精神心理科就诊。母亲又说：邻居在你这儿看过病，效果很不错，就推荐我们来找你，预约等了很久没挂上号，就直接来找你了，我们也就想试一试，balabala。。。! 我经不住她这样一说，心一软，就帮军先生加了一个号。后来，事实证明，这心一软是软对了。

病史介绍

终于轮到军先生就诊了，还没等我开口，母亲就开始说起来了：医生啊，你看他这么大年纪了，好可怜的，走路嘛不会走，我这么大年纪了，还要照顾他，嫁给他家真是命苦，当年我是不肯的，是父母非要我嫁。他有几次摔的很厉害，还做过脑外伤手术，从小到大几十年，上海各家医院都看过，但一直没有确诊，他妹妹现在索性不出门，他就是不听话，老是要出门，我天天担心他再把命摔没了。

虽然叙述的有点乱，但这次几句话里却包含了很多信息。军先生的疾病已经有几十年了，妹妹应该也有类似的症状，但一直没有确诊过，这些年经常摔跤，而且有几次严重的脑外伤。马上打断母亲的叙述，从头开始仔细询问。

真实的病史是这样的：

军先生出生后不久，母亲就发现一个奇怪的现象，只要听到突然的声响，或者突然用手指点一下他的鼻尖，额头，或者拍一下肩膀，军先生就会出现四肢和躯体僵硬的情况，有时有意识丧失，每次持续1-3分钟后自行缓解。等到了能坐，能站，能跑的年纪，在军先生不注意的情况下突然听到声响，有人喊他名字，从后面拍肩膀，突然用手指点他的鼻子和额头，会出现四肢僵硬，躯干直挺挺地倒下，没有任何肢体保护性动作，所以经常摔伤，尤其头部。但是，在有防备的情况下，哪怕当着他的面放鞭炮，都不会发作。

军先生从小就在上海各大医院就诊，从儿科一直看到成人神经科，也曾经服用丙戊酸钠治疗，但似乎没有明显的效果，发作间期完全正常，依然是一有突然的刺激，直接摔倒。无奈，军先生只能在这种磕磕绊绊，提心吊胆的日子里一天天长大。

这种高风险的日子一长，终归还是要出事。在几次不大不小的脑外伤后，军先生终于发生了严重的脑外伤，经过手术抢救，做了颅骨修补术，还好没有遗留太多的后遗症。自这一劫之后，军先生走路越来越谨慎了，平日不太敢出门，就怕走着走着突然有按喇叭或者忽然有熟人喊他，这会导致再次出现严重的脑外伤。平时在家走路时，都要挨着墙走，如果推个车，哪怕手里拿把伞，提个重物什么的，或者在软的草地上走路都要轻松自如很多，平时骑自行车也没有问题，但是一到水泥地这些硬的路面就没法走。

对于军先生母亲来说，军先生一个人就够她折腾了，没想到比军先生小几岁的妹妹，有着一样的症状。妹妹在一次严重脑外伤后，住了很久的重症监护室，出院后基本上不出门，每天呆在家里，做个什么事情，都要挨着墙走，只要伸手碰不到东西，就不敢行走。军先生的母亲和父亲都很正常，但他们是表兄妹，算是近亲结婚。然而，奶奶据说也是有类似的症状，奶奶的爸爸妈妈是否近亲结婚已经无法问到了。

体查和辅检

体格检查除了发现躯体有多处伤疤外，并没有太多的阳性体征，步态检查时，表现为谨慎步态，挨着墙走。说来也巧，正好有个护士突然从旁边开门发出了一点声响，军先生马上出现一种受惊吓样的躯体反应性姿势。让学生们带他去医院的草坪走一走。在草坪上，军先生行走自如，但到了草坪和水泥路交界处，就不敢走了，但如果他推着轮椅，在水泥地面上却行走自如。

辅助检查：头部CT：脑外伤术后，颅骨修补术后。

脑电图：示左颞中央区慢波活动，伴个别较尖锐波。

治疗和预后

终于看得差不多了，我尝试性地开了一个药，让他回去每天吃半片。几天后，军先生的母亲给我打了个电话，说军先生自从吃了这个药以后，从第2天开始就可以正常走路了。后来，妹妹也服用这个药，也是每天半片，也恢复了正常生活。军先生一家为了向我表示感谢，还特意跑到门诊送了一面锦旗。

军先生和妹妹，每天晚上服用一次 1mg 的氯硝西泮之后，奇迹般地恢复了正常生活，病情得到了有效的控制。

那么，兄妹俩究竟是什么病呢？

【基因检测】 兄妹两人均存在GLRA1的纯合截短突变，父母是携带者。

【最终诊断】：遗传性过度惊吓反应症（Hereditary hyperekplexia，HPX)

遗传性过度惊吓反应症（Hereditary hyperekplexia，HPX)

也称为遗传性惊恐病、先天性过度惊跳症，其典型特征是高度夸张的惊跳反射和强直反应。对突然的惊吓反应，尤其对听觉刺激较为敏感。惊吓刺激后，短时间内患者无自主活动，意识丧失。可因过度惊跳反应频繁的跌倒并造成严重的伤害。婴儿时期易诱发性呼吸暂停引起婴儿死亡。本病具有高度的遗传异质性。常见的致病基因为GLRA1，除此之外还包括SLC6A5、GLRB、GPHN、ARHGEF9基因。

典型的三个基本临床特征：

1. 过度的惊恐反射，听觉刺激最为显著

2. 出生时僵硬

3. 惊恐后僵硬（眨眼和躯干屈肌痉挛）。在大多数儿童中存在头后仰反射 通过敲鼻尖引起的四肢和颈部肌肉的猛烈屈肌痉挛。

其他临床表现：

1. 睡眠中的周期性肢体运动

2. 睡眠时肌阵挛

3. 腹股沟、脐部或上腹疝

4. 先天性髋关节脱位

5. 婴儿猝死

6. 智力通常正常，少部分存在轻度智力障碍

发病机制

HPX主要的发病机制是由哺乳动物抑制性甘氨酸神经传递通路缺陷所致。甘氨酸是中枢神经系统一种重要的突触后抑制性神经递质，在脊髓和脑干中甘氨酸能为中枢神经元提供反馈性抑制以调节肌张力，调节脊髓反射，控制运动节律甘氨酸受体是配体门控氯通道。可引发突触后超级化和突出抑制。GLRA1等相关致病基因突变后破坏了脊髓和干神经运动途径中抑制性的甘氨酸能突触的功能，影响氯离子通道开放引起一系列中枢神经特征性临床表现。在这些突触中占主导地位是甘氨酸受体α1和β亚基。

治疗方法

氯硝西泮是最有效的治疗药物，能正调节抑制性突触γ-氨基丁酸（GABA）受体氯通道，从而改善症状。在成人，初始剂量1毫克每天，可逐渐增加到2.0毫克1日3次口服。 新生儿时期的僵硬度和与惊吓相关的僵硬度随治疗而减少。新生儿发绀可通过Vigevano法（将头部和双腿向躯干部用力屈曲）终止。