非小细胞肺癌分子靶向治疗的发展趋势

2014-09-29 14:27来源：中华肿瘤杂志作者：石远凯 孙燕福建医科大学附属第一医院胸外科林敏

字体大小

-|+

2010 年我国癌症发病率为 235.23/10 万，新发病例为 309.3 万例，死亡率为 148.81/10 万，死亡病例为 195.7 万例。这其中发病位居第 1 位的是肺癌，发病率为 46.08/10 万，占所有恶性肿瘤的 19.59%，年新发病例约 61 万。死亡位居第 1 位的也是肺癌，占所有恶性肿瘤的 24.87%，年死亡病例约 49 万，死亡率为 37.00/10 万。

由于缺乏早期发现的有效手段，大部分肺癌患者发现时已经失去了手术机会，全身治疗是主要的治疗手段，但是治疗效果不理想。20 世纪 70 年代以后，化学药物成为晚期非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer，NSCLC) 主要的治疗手段。标准的含铂两药方案一线治疗的中位生存时间 (overall survival，OS) 为 7.4-10.3 个月，1 年总生存率为 26%-43%，疗效已达瓶颈，很难再取得突破性进展。

近年来，以与肿瘤发生、发展相关的驱动基因为靶点研发新药、进行针对性的个体化分子靶向治疗，成为晚期 NSCLC 研究的热点。有研究结果显示，80% 以上的中国晚期肺腺癌患者具有明确的肿瘤驱动基因，并且 97% 的驱动基因具有排他性，即大部分患者仅存在一种驱动基因。

基于分子分型的个体化治疗已经成为晚期 NSCLC 治疗的新趋势。临床上，表皮生长因子受体 (epithelial growth factor receptor，EGFR) 和棘皮动物微管结合蛋白 4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4,EML4)与间变淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase，ALK) 融合基因是目前最成熟的治疗靶点。2013 年中国医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会共同制订了中国 EGFR 基因突变和 ALK 融合基因阳性 NSCLC 诊断治疗指南，2014 年进行了更新。

一、EGFR 基因敏感突变

在晚期肺腺癌驱动基因的研究中，EGFR 基因敏感突变是最早发现的治疗晚期 NSCLC 的基因靶点，也是目前研究最多、证据最充分、了解最深入的一个分子靶点。

与高加索人群相比，会有更多的东亚患者可以从针对 EGFR 敏感基因突变的靶向治疗中获益。PIONEER 研究的结果显示，51.4% 没有经过选择的初治的亚裔晚期肺腺癌患者具有 EGFR 基因的敏感突变，而在西方晚期肺腺癌患者中仅有 17%。所以对于中国的晚期肺腺癌患者，应该在治疗之前常规进行 EGFR 基因突变状态的检测，为决定治疗选择提供依据。

1．EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitor，TKI) - 线治疗：IPASS 研究结果显示，在 EGFR 基因敏感突变阳性的患者中，吉非替尼一线治疗组患者无进展生存期(progression-free survival，PFS) 明显长于化疗组；而 EGFR 基因敏感突变阴性的患者中，化疗组 PFS 明显长于吉非替尼组。

由此可见 EGFR 基因突变状态对于晚期 NSCLC 治疗选择的重要性。IPASS 研究还分析了患者的生活质量，发现 EGFR 敏感突变阳性的患者一线接受吉非替尼治疗后生活质量较化疗组明显改善。除此之外，WJTOG 3405、 NEJGSG002、 OPTIMAL、EURTAC、LUX-Lung 3 和 LUX-Lung6 等研究均证明了 EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）在 PFS、生活质量以及耐受性方面均具有显著优势，提示 EGFR-TKI 应当成为 EGFR 敏感突变的晚期肺腺癌患者的标准一线治疗。

正在进行的 CONVINCE 试验（NCT01719536）是我国第一个具有自主知识产权的 EGFR-TKI 埃克替尼与培美曲塞联合顺铂及培美曲塞维持治疗的头对头研究，旨在回答对于 EGFR 敏感突变的晚期肺腺癌患者，EGFR-TKI 与目前疗效最好的化疗药物一线治疗后再进行维持治疗的疗效差异。

2．EGFR-TKI 二、三线治疗：INTERSET 研究结果显示，在未经选择的晚期 NSCLC 患者二、三线治疗中，吉非替尼与多西他赛疗效相当，而副作用明显降低。BR21 研究结果显示，与安慰剂相比，厄洛替尼二、三线治疗晚期 NSCLC 可明显延长患者的 PFS 和 OS。

ICOGEN 研究是一项针对一线或二线化疗失败的晚期 NSCLC 患者，将埃克替尼与吉非替尼进行头对头比较的随机、双盲、平行对照的前瞻性多中心Ⅲ期临床研究，以评价埃克替尼和吉非替尼治疗晚期 NSCLC 的疗效和安全性。这是全球第一项两个 EGFR-TKI 之间进行的头对头比较研究，结果显示，埃克替尼组与吉非替尼组患者的 PFS（分别为 4.6 和 3.4 个月）和 OS（分别为 14 和 15.6 个月）差异均无统计学意义（均 P >0.05）。

更重要的是，此研究对能收集到肺癌组织标本的患者进行了 EGFR 基因敏感突变状态的检测，结果显示，无论是 EGFR 基因敏感突变型或野生型患者，吉非替尼组与埃克替尼组患者的 PFS、OS 均无差别；吉非替尼与埃克替尼对 EGFR 基因敏感突变型患者的 PFS、OS 均优于野生型（均 P<0.001）。提示在二、三线治疗时，也应该进行 EGFR 基因突变状态检测，对于具有敏感突变的患者首先选择 EGFR-TKI 治疗，阴性的患者则应该选择化疗，这是未来的趋势。

3．EGFR-TKI 维持治疗：EGFR-TKI 在晚期 NSCLC 一线和二线治疗中的地位得到确定的同时，人们也探索了一线传统化疗后 EGFR-TKI 维持治疗的效果。INFORM 研究观察了吉非替尼对一线含铂两药方案化疗后疾病控制患者维持治疗的疗效，吉非替尼组比安慰剂对照组的中位 PFS 显著延长，分别为 4.8 和 2.6 个月，客观缓解率和疾病控制率也显著提高。

根据突变状态进行的亚组分析结果显示，对于 EGFR 基因敏感突变的患者，接受吉非替尼维持治疗的患者 PFS 明显长于接受安慰剂的患者，但 EGFR 野生型吉非替尼维持治疗患者的 PFS 较接受安慰剂的患者没有改善。因此，对于 EGFR 基因敏感突变阳性的晚期肺腺癌患者，即使一线治疗时选择了化疗，如果化疗获益，则可以在化疗结束后进行 EGFR-TKI 的维持治疗，这将是今后治疗的选择。

4．EGFR-TKI 辅助治疗：RADIANT 研究是一项Ⅲ期临床试验，评价 NSCLC 患者术后口服厄洛替尼 2 年的疗效。该研究计划入组 945 例 IB-ⅢA 期完全切除术后的 NSCLC 患者，入组的患者均为免疫组织化学 (immunohistochemistry，IHC) 或荧光原位杂交 (fluorescence in situ hybridization，FISH) 检测证实 EGFR 蛋白表达阳性的患者。

这项研究的结果将在 2014 年美国临床肿瘤学会 (American Society of Clinical Oncology，ASCO) 年会上公布。ADJUVANT 研究 (NCT01405079) 以 EGFR 敏感突变阳性的Ⅱ—ⅢA 期术后 NSCLC 患者为研究对象，计划入组 220 例患者，比较口服吉非替尼 2 年与顺铂联合长春瑞滨方案化疗 4 个周期在术后辅助治疗中的优劣性。

在北京市科学技术委员会的支持下，中国医学科学院肿瘤医院组织北京市相关单位启动了一项随机、对照、开放、多中心的Ⅲ期临床试验 (CIWIP．NCT02125240)，计划入组 300 例患者，比较 EGFR 基因敏感突变的Ⅱ—ⅢA 期肺腺癌患者，在术后接受 4 个周期含铂两药方案辅助化疗后，继续接受埃克替尼或安慰剂治疗 2 年的疗效和安全性。

5．EGFR-TKI 耐药后的治疗：EGFR-TKI 耐药分为原发性耐药和获得性耐药，前者指使用 ECFR-TKI 后未曾出现过临床获益，后者指接受 EGFR-TKI 治疗有效后疾病进展。EGFR-TKI 耐药机制复杂，主要包括 T790M 突变和 MET 扩增等，目前仍有 20070 多的患者耐药机制不清，治疗策略也正在探索中。IMPRESS 研究（NCT01544179）是首个前瞻性Ⅲ期临床研究，旨在评价吉非替尼联合化疗（培美曲塞和顺铂）对比单纯化疗对于一线吉非替尼治疗后耐药患者的疗效及安全性。

第三代 EGFR-TKIAZD9291 是一种强效口服的不可逆 EGFR 抑制剂，可抑制 EGFR-TKI 敏感和 T790M 耐药突变。针对既往接受过 EGFR-TKI 治疗并进展的亚洲和西方晚期 NSCLC 患者的 I 期临床试验，显示了 AZD9291 良好的疗效和安全性，43% (15/35) 的患者获得部分缓解，其中 50%(9/18)T790M 突变阳性的患者获得部分缓解。阿法替尼是第二代 EGFR-TKI，Ⅱ期临床研究结果显示，与西妥昔单抗联合用药可以使 90% 以上 EGFR-TKI 耐药的患者从治疗中获益，其中包括 T790M 突变阳性的患者。

dacomitinib 是一种新型泛人类 EGFR 小分子抑制剂，与 Her-1、Her-2、Her-4 不可逆结合，从而发挥抗肿瘤作用。针对化疗和厄洛替尼治疗失败患者的Ⅱ期临床研究结果显示，在 62 例可评价疗效的患者中，3 例部分缓解，35 例稳定并维持 6 周以上，仅有轻度腹泻、疲乏、皮疹等不良反应。dacomitinib 与 c-Met 抑制剂克唑替尼联合治疗 TKI 耐药患者的 I 期临床研究（NCTO1121575）正在进行中。第三代 EGFR 抑制剂 Co-1686 可作用于 EGFR 基因突变，尤其是 T790M 突变。Co-1686 用于经化疗及 TKI 治疗失败患者的 I 期和Ⅱ期临床试验（NCTO1526928）正在进行。

对于 EGFR-TKI 治疗后局部进展的患者，在继续 EGFR-TKI 治疗的基础上联合手术、放疗等局部治疗措施，能使患者获得长期的疾病控制，延缓更换全身治疗方案的时间，改善生存状况。EGFR-TKI 耐药后的治疗不能一概而论，今后的发展趋势将是根据不同的耐药机制，选择相应的治疗策略。

二、ALK 融合基因

克唑替尼是全球第一个小分子 ALK 和 c-Met 双靶点口服抑制剂，通过抑制 EMLA-ALK 融合蛋白，阻止 ALK 激酶区异常激活，达到抗肿瘤效应。PROFILE1005 研究是一项全球多中心、单臂、开放性Ⅱ期临床试验，入组既往接受过化疗的 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者。在 259 例可评价疗效的患者中，客观缓解率 (objective response rate，ORR) 为 60%，中位 PFS 为 8.1 个月，且安全性良好。

克唑替尼的Ⅲ期临床研究 PROFILE1007 对比分析了克唑替尼和培美曲塞或多西他赛，二线治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的疗效和安全性，结果表明，克唑替尼与化疗组患者的 PFS 分别为 7.7 和 3.0 个月，ORR 分别为 65.3% 和 19.5%；克唑替尼组、培美曲塞组和多西他赛组的 ORR 分别为 65.7%、29.3% 和 6.9%，克唑替尼组的 ORR 优于培美曲塞和多西他赛化疗组。

生存分析结果显示，克唑替尼组的中位 OS 为 20.3 个月，化疗组为 22.8 个月，差异无统计学意义 (P>0.05)，这可能与化疗组患者疾病进展后接受克唑替尼治疗有关。鉴于上述研究结果，2012 年欧洲内科肿瘤学会和 2014 年美国国立综合癌症网络指南均推荐，克唑替尼用于包括一线治疗在内的 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的治疗。

2014 年 4 月 29 日，美国食品药品监督管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 批准 ceritinib(ZYKADIA，LDK378)用于治疗对克唑替尼耐药或者不能耐受的 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者。ALK 抑制剂 ceritinib 的多中心 I 期临床研究结果显示，130 例具有 ALK 基因重排的晚期 NSCLC 患者，114 例患者每天至少服用 400 mg ceritinib，其有效率为 58%，PFS 为 7 个月；68%(83/122)的患者曾接受过克唑替尼治疗，ORR 为 56%，未接受过克唑替尼治疗的患者 ORR 为 62%。

另一种 ALK 抑制剂 alectinib，是一种选择性二代 ALK 抑制剂，治疗克唑替尼无效的 ALK 阳性 NSCLC 患者疗效显著 (ORR 为 93.5%)。

三、检测的标准化

分子靶点检测的标准化和不同检测单位的检测结果的可重复性对临床治疗方案的选择至关重要。国家卫生和计划生育委员会、北京市科学技术委员会均设立了专项基金，旨在建立相关国家卫生行业标准。目前，用于 EGFR 基因突变检测的方法主要包括直接测序法和扩增阻遏突变系统，用于检测 EMLA-ALK 融合基因的方法主要有 FISH、IHC 和逆转录聚合酶链反应等。因 FISH 能特异、灵敏地检出 EML4-ALK 融合基因，所以被公认为是目前检测 EMLA-ALK 融合基因的标准方法。

在克唑替尼上市时，FISH 被美国 FDA 批准为 EML4-ALK 融合基因的伴随诊断方法。有研究结果显示，IHC 特异性和灵敏性较高，且与 FISH 阳性一致率达 96.9%，提示 IHC 也是检测 EMLA-ALK 融合基因的可靠方法。

四、针对肺腺癌发生频率低的驱动基因的治疗

ROS1 融合基因在 NSCLC 患者中阳性率较低，为 1%-20%，49% 的 ROS1 基因与 CD74 融合，形成 CD74-ROS1。CD74-ROS1 融合基因患者与 EMIA-ALK 融合基因患者具有相似的临床特征，且都对克唑替尼治疗敏感，但 CD74-ROSI 融合基因与 EML4-ALK 融合基因不同时存在。BRAF V600E 基因突变在肺癌的发生率仅为 2%。BRAF V600E 抑制剂 dabrafenib 具有早期抗肿瘤活性，治疗复治 BRAFV600E 突变阳性 NSCLC 患者的 ORR 达 54%，且最长缓解持续时间达 49 周，耐受性良好。

五、肺鳞癌治疗靶点

2012 年 ASCO 年会上报道了肺鳞癌潜在的治疗靶点，目前已确定了 63% 的肺鳞癌中可能存在的治疗靶点，由高到低依次为 FGFR1 扩增 (25%)，PTEN 突变(17%)，PTEN 缺失(8%)，KRAS 突变(2%) 等。针对 FGFR1 扩增 (AZD4547、NVP-BGJ398)、DDR2 突变（达沙替尼）和 PIK3CA 突变(BKM120) 的研究正在进行中，这些靶点的作用需要进一步临床研究验证。

六、免疫治疗

免疫治疗包括肿瘤疫苗、单克隆抗体等。黑色素瘤相关抗原疫苗、BLP25 脂质体疫苗、TG4010 疫苗、Belagenpumatucel-L 和 Cima Vax-EGF 疫苗对肺癌治疗的有效性已有早期临床试验的初步验证，多数正在进行Ⅲ期临床试验。此外，依普利单抗 (ipilimumab) 是针对细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原 4 的单克隆抗体，依普利单抗联合紫杉醇加卡铂治疗晚期 NSCLC 较单纯化疗优势明显。

程序性细胞凋亡蛋白 1（programmed cell death protein-l，PD-1）抗体能阻断 PD-1 与其受体结合，避免 T 细胞的免疫耐受。nivolumab(BMS-936558) 和 MK-3475 是两种正在研发中的 PD-1 抗体，对表达 PD-1 的实体瘤患者有效（包括黑色素瘤、肾细胞癌和 NSCLC 等），因此在用药前需检测肿瘤标本的 PD-1 表达状态。

目前，NSCLC 的治疗已经进入到基于分子靶点的个体化治疗时代，针对 EGFR 和 EMLA-ALK 融合基因的靶向治疗已使 NSCLC 的治疗有了跨时代的进步。针对多种驱动基因的大量新型靶向药物均处于临床研究阶段，期待这些研究能够取得令人鼓舞的结果。靶向治疗与传统治疗方法的有效结合和合理应用，将为肺癌患者带来更多的治疗选择，不断延长患者的生存时间，改善患者的生活质量。

文章摘自《中华肿瘤杂志》2014 年 7 月第 36 卷第 7 期 P481-484

文章作者：石远凯 孙燕