肺癌脑转移症状有哪些？

肺癌脑转移早期的一些临床表现：少数患者可出现嗜睡或者对外界的人或物不感兴趣等非特异性的症状，很容易被忽视。

常见的四大症状如下：1）头痛（50%），多为剧烈疼痛，常在清晨发作，也有的患者表现为在睡眠中被痛醒，但是起床活动后头痛可缓解或消失，伴随恶心、呕吐；2）局灶性肌无力或感觉异常（20-40%）当肺癌脑转移瘤位于脑半球中部的顶叶时，由于该部位专管感觉，因此常出现单侧肢体痛、温、震动、形体识别觉减退或消失。3）认知障碍，4）癫痫发作。

邱医生通过今天的文章，分享5种不同治疗方案给病人带来希望，期待未来会有更多的方案。

一、靶向治疗药物

1、奥希替尼作为第三代EGFR靶向药物，不仅能高效抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变，也可以一线使用使肺癌晚期患者中位PFS(无疾病进展生存期)显著延长。

发表在《Journal of Thoracic Oncology》的一篇文献展示了奥希替尼对EGFR突变阳性的软脑膜转移非小细胞肺癌患者的显著疗效：无论T790M突变状态如何，患者的OS(总生存期)均得到改善。

简介：奥西替尼是第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可有效穿透血脑屏障。当前的研究探讨了与未使用奥西替尼治疗的患者相比，使用奥西替尼治疗的患者是否可改善EGFR突变的NSCLC伴软脑膜转移（LM）的患者的总生存期（OS）。

方法：从2008年10月至2019年10月，根据奥西替尼治疗和T790M突变状态，回顾性分析EGFR突变的NSCLC和经细胞学检查证实为脑膜转移的患者的OS。 OS被定义为从LM诊断到死亡的时间。

结果：在检测的197例患者中，有88例检测到T790M突变。试验中将患者分为两组，有110例患者接受了奥希替尼治疗，剩余241例患者未接受奥希替尼的治疗。对于纳入分析的351名软脑膜转移患者，中位OS（mOS）为8.1个月（95％置信区间[CI] 7.2–9.0）。但未知T790M突变状态的患者OS较低，仅6.5个月。   接受奥希替尼治疗的患者（110例）的中位OS为17.0个月，未接受奥希替尼治疗的患者（241例）的中位OS为5.5个月，总生存时间相差了3倍，进一步显示了奥希替尼治疗NSCLC软脑膜转移的显著疗效！

2、塞瑞替尼、阿来替尼治疗脑转都有效

ASCEND-7研究探索了塞瑞替尼在ALK阳性有症状或进展期脑转移及脑膜转移非小细胞肺癌（NSCLC）中的疗效和安全性。ASCEND-7研究是专门针对ALK阳性的有症状或进展期的脑转移和/或脑膜转移患者的研究，其整体的疗效在30%～60%。对于既往接受过脑放疗和克唑替尼治疗（组1）的患者，客观缓解率（ORR）为35.7%；对于未接受过脑放疗，但经克唑替尼治疗后（组2）的患者，ORR为30.0%；接受过脑放疗，未接受过ALK抑制剂治疗（组3）的患者，ORR为50.0%；未接受过脑放疗及ALK抑制剂治疗（组4）的患者，ORR为59.1%。整体而言ASCEND-7研究取得非常好的结果。此外对于脑膜转移的患者，其ORR也达到20%左右。

ALEX 研究试验时间为2016年8月至2017年5月。

阿来替尼的临床试验有187名ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者参与。

在所有肺癌中，非小细胞肺癌约占80%，约75%的患者发现时已处于中晚期。中晚期患者的5年生存率并不高。经手术治疗的2期和3期非小细胞肺癌患者的5年生存率分别是40~50%和25~30%。至于4期患者的平均5年生存率只有2%。但阿来替尼给了这些患者更多希望。

187名患者按2：1的原则分组，一组接受阿来替尼治疗，另一组则接受克唑替尼治疗。中位随访16.2个月，阿来替尼的有效率是91%，而克唑替尼的有效率是77%。

另外，和克唑替尼相比，接受阿来替尼治疗的患者出现脑转移的风险下降了86%。合并脑转移的患者中，阿来替尼组的有效率是77%，而克唑替尼组的有效率是22%。

二. 免疫治疗药物

1、2019年，FDA批准Pembrolizumab单药用于一线治疗 PD-L1 阳性 NSCLC 患者，尤其是PD-L1 高表达人群。

2、2018年8月， FDA批准nivolumab与培美曲塞和铂类化疗联用，在无EGFR 和 ALK基因变异的患者中，一线治疗转移性非鳞状NSCLC。

2018 年10月，FDA批准nivolumab联合标准化疗一线治疗鳞状 NSCLC。

非常有代表性的改变指南的临床试验如下：

免疫治疗nivolumab （O药）用于非小细胞肺癌的二线治疗

CheckMate 017和CheckMate 057是非小细胞肺癌（NSCLC）大样本患者（n = 854）中的长期疗效与安全性的评估，这两个研究用五年的时间去评估免疫治疗对比化疗的一个分析。

CheckMate 017和CheckMate 057分别为nivolumab（O药）对照多西他赛治疗晚期二线鳞癌和非鳞癌的III期临床研究，NSCLC患者随机分为nivolumab（3mg/kg,每2周）或多西他赛（75mg/m2，每3周），直至病情进展或不可耐受毒性而停药。主要的研究终点是总生存期（OS）,次要研究终点是客观缓解率（ORR）,无进展生存时间（PFS）、安全性等。

结果，CheckMate 017和CheckMate 057的患者数据共进行了最少5年的随访。鳞癌和非鳞癌亚组的汇总分析表明，nivolumab存在持续的OS获益，5年总生存时间（OS）为13.4%，多西他赛组为2.6%。(nivolumab组的5年生存率是多西他赛组的5倍)。

结论，对nivolumab（O药）存在客观应答的患者中有32.2%在五年时仍持续应答，而对多西他赛应答的患者在五年时持续应答的比例则为0%。接受nivolumab（O药）治疗的患者保持应答的中位时间为 19.9个月，而多西他赛组仅为5.6个月。

FDA在2105年已经批准批准nivolumab（O药）用于非小细胞肺癌（NSCLC）二线治疗。

免疫治疗Pembrolizumab （K药）用于非小细胞肺癌的一线治疗

KEYNOTE-024研究入组了305例既往未经治疗的非小细胞肺癌患者，入选标准：1）PD-L1 TPS≥50%，2）无EGFR或ALK突变，3）无脑转移的患者。

一组为154例NSCLC患者使用帕博利珠单抗组（200mg q3w）使用两年，

另一组为151例NSCLC患者含铂两药方案化疗4-6个周期，肿瘤进展后使用帕博利珠单抗（200mg q3w），合起来共使用两年。

结果：三年的随访结果显示，帕博利珠单抗组的总生存时间（OS）为26.3个月，化疗组的总生存时间（OS）为14.2个月。3年的OS率，帕博利珠单抗组为43.7%，化疗组为24.9%。

安全性方面，免疫治疗组较化疗组的安全性更优，3～5级治疗相关的不良事件（TRAEs）发生率，免疫治疗组和化疗组分别为31%和53%。

总结   在PD-L1 TPS≥50%的转移性NSCLC患者的一线治疗上，免疫治疗优于化疗。

KEYNOTE-042研究入组了1274例既往未经治疗的非小细胞肺癌患者，入选标准：1）PD-L1 TPS≥1%，2）无EGFR或ALK突变，3）无脑转移的患者。

一组为637例NSCLC患者使用帕博利珠单抗组（200mg q3w）最多治疗35个周期，

另一组为637例NSCLC患者卡铂联合紫杉醇或培美曲塞两药方案化疗最多 化疗6个周期。（分配接受培美曲塞化疗的非鳞NSCLC患者可以选择接受培美曲塞单药维持治疗）。

 结果 用药2年患者的统计分析显示：在 PD-L1 TPS≥50%的患者中，帕博利珠单抗组和化疗组的生存期具有显著差异，总生存时间（OS）分别为20.0个月和12.2个月; PD-L1 TPS≥20%的患者，两组OS仍具有显著差异，总生存时间（OS）分别为17.7个月和13.0个月;此外，在PD-L1 TPS≥1%的患者，两组差异仍具有统计学意义，总生存时间（OS）分别为16.7 个月和12.1个月。

PFS分析显示，在PD-L1 TPS≥50%的患者中，帕博利珠单抗组和化疗组的无进展生存时间（PFS）分别为7.1个月和6.4个月;在TPS≥20%的患者中，两组的无进展生存时间（PFS）分别为6.2个月和6.6个月;在TPS≥1%的患者中，两组的无进展生存时间（PFS）分别为5.4个月和6.5个月。

安全性分析，帕博利珠单抗组和化疗组任意级别的治疗相关不良事件(AE)发生率分别为63%和90%。3级或以上的AE发生率分别为18%和41%;最常见的AE对比，帕博利珠单抗组为甲状腺功能减低(11%)，化疗组为贫血(37%)。

总结: 1. 免疫治疗对比化疗在PD-L1 TPS≥1%的患者中具有更好的疗效和更低的毒副反应；2. 这项研究，首次纳入了中国人群，使得研究的结果能够更适用于中国患者；3. 分析不同亚组的结果发现，随着PD－L1表达的增加，单药帕博利珠单抗的疗效也越来越好。

确定了K药单药在PD-L1阳性患者的价值——TPS ≥50%，单药明显优于化疗；PD-L1 TPS在1%~49%的，可以和化疗平起平坐，这也是改变临床实践的研究。

三. 抗血管生成药

安罗替尼是新型多靶点小分子TKI药物，不同于大家传统印象当中的“替尼”，他无需基因检测。主要作用的靶点有VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit 。作用机制可以分为两条信号通路，一是通过阻断调控血管新生的VEGF-VEGFR、PDGF-PDGFR、FGF-FGFR信号通路，抑制肿瘤诱导血管新生的过程，切断了肿瘤的“营养通道”，从而达到“饿死”肿瘤的目的；二是直接作用于肿瘤细胞表面的c-Kit，达到直接抑制肿瘤生长的目的。双管齐下，因而疗效更强。

目前适应症：1. 本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。对于存在表皮生长因子受体（EGFR）基因突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。2、本品单药适用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者的治疗。

四、打破肺癌脑转移难题，让癌细胞无处可藏

近年来放射治疗技术的进步和分子靶向治疗的迅速发展为晚期肺癌脑转移患者提供了更多的治疗手段，在一定程度上提高了肺癌脑转移患者的生存期及生活质量。

总体来说，对于无症状脑转移患者，可先行全身治疗；对于有症状脑转移而颅外病灶稳定的患者，应积极行局部治疗。如脑转移瘤数目不超过3个，可采用以下治疗方案：1、手术切除脑转移瘤，2、SRT，3、SRT联合WBRT，如脑转移瘤数目多于3个，可行WBRT或SRT.

 若患者颅高压症状明显、脑室扩张、脱水剂无法缓解高颅压症状及无梗阻性脑积水证据时，推荐行脑室外引流或脑室-腹腔分流。

五、鞘内注射化疗药物

对于全身治疗无效的脑膜转移患者，可考虑鞘注化疗药物，可供选择的鞘注化疗药物有甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。但这仅限于最后选择！

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