慢性乙肝患者服用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，大多数要长期用。长期用药不但要关注其耐药率问题，还要监测其不良反应的发生。口服抗乙肝病毒药物总体的安全性和耐受性良好，出现严重不良反应的毕竟是少数，但是在临床应用中确实有少见、罕见的不良反应的发生，比如肾功能不全（主要见于阿德福韦酯治疗）、低磷性骨病（主要见于阿德福韦酯和替诺福韦治疗）、肌炎（主要见于替比夫定）、横纹肌溶解（主要见于替比夫定）、乳酸酸中毒（可见于拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定）等，应该引起适当关注。
拉米夫定是最早上市的。此药最大的问题是耐药率太高，极大限制了其长期使用。但是拉米夫定长期用药的安全性非常好，我国乙肝指南没有提及其安全性问题。美国乙肝指南提及其潜在的副作用可能有胰腺炎、乳酸酸中毒，其实发生率非常低。
阿德福韦酯的不良反应主要是对肾脏近曲小管的损伤，可能出现肌酐升高、尿液B2微球蛋白升高、血磷降低、尿酸降低等。阿德福韦酯治疗5年时，血清肌酐升高超过0.5mg/dl者达到3%，但是血清肌酐的升高是可逆性的，换药后一般会逐渐恢复。长期用药的患者应该警惕肾功能不全和低磷性骨病。美国乙肝指南描述阿德福韦酯潜在的副作用如下：急性肾衰竭、肾源性尿崩症、乳酸酸中毒等。阿德福韦酯因为价格低廉，耐药率比较低，在我国广泛使用，从大量的临床用药经验来看，总体上安全性和耐受性是比较好的，肾脏损伤的发生主要在一些特定人群：有基础肾脏病的患者；年龄较大，患有糖尿病；患有高血压；有肝硬化的患者等。对于这些特定的人群，必须定期（每4---6个月）复查肌酐清除率、尿酸、血磷和尿常规和24小时尿液B2微球蛋白。阿德福韦酯抗病毒作用最弱，治疗5年时的累积耐药基因突变发生率为29%，有潜在的肾脏毒性，不建议长期使用，尽量及早换用一线抗病毒药物比如恩替卡韦或者替诺福韦。
恩替卡韦是全球各大乙肝指南推荐的一线抗病毒药物，治疗五年的累积耐药率只有1.2%。该药从2005年上市，用药时间已经有11年，全世界长期使用恩替卡韦的患者估计超过千万人，几乎没有严重不良反应的报道。恩替卡韦属于妊娠C类药物，不能用于孕妇。我国乙肝指南提及严重肝病患者有发生乳酸酸中毒的报告，应该引起关注。这种不良反应的发生其实极其罕见，恩替卡韦长期使用是非常安全的，是最安全的口服抗病毒药物之一。
替比夫定的总体不良事件的发生率和拉米夫定相似，但是治疗52周和104周时发生3--4级肌酸激酶升高的比例分别为7.5%和12.9%，而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%。有个案发生肌炎、横纹肌溶解和乳酸酸中毒等的报道，应该引起关注。本品与干扰素类合用可导致末梢神经病，应该列为禁忌。美国乙肝指南描述替比夫定的潜在副作用如下：肌酸激酶升高和肌病、周围神经病、乳酸酸中毒。替比夫定也是一个比较有意思的药物：可以保护肾脏、提高肾小球滤过率；可能有一定的免疫调节作用；妊娠B类药物；不耐药的患者有比较高的E抗原血清转换率。对于干扰素治疗失败的患者建议患者直接改为替比夫定联合阿德福韦酯治疗，发现可以获得更高的E抗原血清转换率，和换用恩替卡韦单药或者替诺福韦单药相比，有显著差异。
替诺福韦也是全球各大乙肝指南推荐的一线抗病毒药物，2008年在国外上市，目前已经积累了8年的用药经验，替诺福韦是目前已知的抗乙肝病毒作用最强的药物、零耐药率、控制乙肝相关的炎症作用最强、逆转乙肝相关的肝脏纤维化的作用最强和孕妇使用比较安全。在长期治疗过程中，有2.%的患者发生血清肌酐升高超过0.5mg/dl,1%患者肌酐清除率低于50ml/min，长期用药的患者应该警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生。对于既往有骨折经历或者骨质酥松的患者，应该定期检查骨密度。有个别患者会出现转氨酶升高、头晕、皮疹等。总体来说，替诺福韦长期使用的安全性和耐受性还是很好的。