动脉粥样硬化：部位特异性与细胞图谱

动脉粥样硬化是大动脉和中动脉的一种复杂的慢性炎症，最常与高脂血症和/或其他一些危险因素相关。实验诱导的动物动脉粥样硬化也几乎总是与高脂血症相关，但额外的干预可能会减弱或增强病变的形成，甚至影响病变的组成。

动脉中的这种慢性炎症反应定位于血管树一般可复制的部位。这些高易感部位被认为受血流动力学参数的影响，尤其是与低剪切应力、振荡血流或湍流相关的区域。这些紊流区域与血管树的地理位置有关，位于分支或高曲率的血管区域。

因此，动脉粥样硬化有几个这样的高易感区域。这些区域在对系统性风险因素或实验性操作的反应方面可能彼此不同。血流动力学特征在血管树内动脉粥样硬化病变的定位中起主要作用，但它们本身不是动脉粥样硬化发生的原因。

在不同的高敏感部位，血流动力学参数可能在某些方面有所不同，即在各自的流场中，振荡的程度、湍流或剪切的水平。这些区域差异可能使局部血管壁及其基因表达谱与全身因素相互作用，从而导致这些局部部位发生动脉粥样硬化结局差异的可能性。

人类动脉粥样硬化的区域差异

关于易形成病变的不同区域的动脉粥样硬化程度的信息是有限的，部分原因是很少在同一对象中分析多个血管部位，因为患者通常在动脉粥样硬化疾病跨过一个特定血管床的临床视野时才就诊。

因此，其他血管床的动脉粥样硬化没有得到充分的研究。只有随着无创方法的出现，才能更全面地评估整体动脉粥样硬化负担。

然而，有一些建议认为，动脉粥样硬化及其并发症可能在不同的血管床中表现出选择性反应。外周血管疾病在遗传性III型高脂蛋白血症中突出，这是一种脂蛋白疾病，其特征是β迁移极低密度脂蛋白（VLDL）升高，在apoE中富集，且受体结合活性较差(通常为apoE2/E2表型)。

糖尿病也被证明显著影响动脉粥样硬化的范围和临床并发症。除了主动脉、冠状动脉和颈动脉中常见的动脉粥样硬化斑块外，II型糖尿病患者的外周动脉疾病发病率增加2 ~ 4倍，特别是在小腿。

此外，糖尿病患者更有可能发生有症状的外周动脉疾病，但糖尿病患者远端动脉粥样硬化相对增加的基础仍不明确。颈动脉常单侧受累，受累动脉显示较低的平均剪切应力。有趣的是，在糖尿病患者中，颈总动脉的平均剪应力低于血糖正常者，单侧病变与局部区域的低剪应力相关。

青年动脉粥样硬化的病理测定（Pathological Determination of Atherosclerosis in Youth, PDAY）研究可能是动脉粥样硬化对危险因素反应存在区域选择性的最强烈提示。

PDAY项目是一项基于尸检的多中心研究，该研究在死于意外、他杀和自杀等心血管疾病以外原因的年轻人（年龄15 ~ 34岁）中检测了动脉粥样硬化。这代表了一组相对健康的受试者，他们的危险因素如高胆固醇血症、吸烟、高血压、糖耐量受损（糖化血红蛋白）和性别被评估。

在右冠状动脉、胸主动脉和腹主动脉评估这些危险因素对动脉粥样硬化的影响。吸烟选择性地增加了25- 34岁年龄组中腹主动脉隆起性病变3倍，但不影响右冠状动脉粥样硬化负荷。另一方面，血清糖蛋白升高对腹主动脉病变无显著影响，但与右冠状动脉更广泛的病变相关。

年轻女性的腹主动脉脂肪条纹比男性多，而右冠状动脉病变的情况则相反。因此，不同的动脉粥样硬化危险因素以独特和某种可预测的方式影响血管系统，从而导致病变发生的部位选择性易感性。

血流动力学与动脉粥样硬化的定位

众所周知，动脉粥样硬化是表现于整个动脉血管系统的局灶性疾病。不同血管床内的血流参数差异是动脉粥样硬化定位的原因，动脉粥样硬化往往发生在低剪切应力、湍流和振荡血流的位置。

相反，层流区域相对抵抗早期动脉粥样硬化的发展。在此，学者并不主张血流动力学参数本身是动脉粥样硬化的原因，而是认为它们为病变的发生“奠定了基础”。

大量的相关数据表明，低剪切或血流中断是动脉粥样硬化局部化的原因。最引人注目的可能是病理学观察结果：在易感部位的给定横截面内，初始病变几乎总是以可预测的方式呈偏心分布。如在无名动脉的分支点或髂分叉处，初始病变可见于外侧壁。

这种特定定位的原因可以通过局部血流动力学来解释，血流动力学现象可被内皮细胞感知，其潜在感知机制以及引发的反应已被广泛深入研究。

新的“动脉粥样硬化图谱”（atherosclerosis atlas）

米国弗吉尼亚大学医学院（University of Virginia School of Medicine）的研究人员创建了一个“动脉粥样硬化图谱”（atlas of atherosclerosis），揭示了在单个细胞水平上形成有害斑块的关键过程，从而导致心脏病发作、中风和冠状动脉疾病。

弗吉尼亚大学主校区

研究人员在《细胞报告》(Cell Reports)杂志上发表了他们的研究结果。

米国国家卫生研究院（National Institutes of Health）的报告称，动脉粥样硬化影响着45岁至84岁之间一半的米国人，许多人甚至不知道这一点。随着时间的推移，脂肪斑块在动脉内积聚，它们可以减缓血液流动。当它们脱落时，可能是致命的，引发中风和心脏病发作。

医生和科学家一直渴望更好地了解影响斑块形成和稳定的复杂因素，而弗吉尼亚大学的新工作提供了前所未有的见解，将促进治疗动脉粥样硬化的新方法的发展，对抗冠状动脉疾病（CAD），并有助于防止斑块形成。

弗吉尼亚大学医学院公共卫生基因组学中心、生物化学、分子遗传学和公共卫生科学系的研究员Clint L. Miller博士指出：

为了开始开发针对血管壁特定疾病过程的有效治疗方法，我们需要在单细胞分辨率下确定基因表达程序的特征。

通过建立这一图谱，我们可以制定策略，对失调的细胞状态进行重新编程，以预防或逆转疾病，或者确定生物标志物，以评估患者发生临床事件的风险。

动脉粥样硬化斑块的形成涉及多种类型的细胞，包括免疫细胞、平滑肌细胞和动脉内膜内皮细胞。在斑块形成过程中，许多这些细胞转变为其他类型的细胞，这使得科学家们确定斑块本身的组成和起源是一个巨大的挑战。

在研究生Jose Verdezoto Mosquera的带领下，已经建立了一个“人类动脉粥样硬化单细胞综合图谱（comprehensive single-cell map of human atherosclerosis）”，包含了来自动脉粥样硬化冠状动脉和颈动脉的近12万个细胞。除了绘制广泛的细胞谱系，研究人员还利用这一资源在动脉粥样硬化斑块内解析了更多颗粒状和罕见的细胞亚型。

这项研究还揭示了平滑肌细胞在疾病进展过程中的变化，其中一些导致冠状动脉的“钙化”或硬化。这导致了两个基因，LTBP1和CRTAC1，可以作为动脉粥样硬化进展的指标。

图：CRTAC1和LTBP1是动脉粥样硬化进展的候选标志物。

研究者指出：

除了确定细胞多样性的特征外，将这一新建立的动脉粥样硬化单细胞参考数据与大规模人类遗传数据整合对于开始识别致病细胞类型和亚型至关重要。例如，我们确定了平滑肌细胞亚型（如成纤维细胞样细胞和富含脂质的平滑肌细胞）的作用，以及与这些表型相关的基因。

弗吉尼亚大学的研究人员说，他们的新图谱代表着“关键的一步”，朝着开发更好、更有针对性的干预措施来对抗动脉粥样硬化和CAD，以及确定候选生物标志物来预防心脏病发作和中风，并改善患者的结局。

研究者表示：

我们计划通过未来的迭代来扩展这个单细胞图谱，以包括来自特定疾病阶段和不同背景的患者的额外数据集。通过整合科学界产生的单细胞数据，我们可以减轻抽样偏倚，并建立更稳健的候选疾病机制和潜在干预措施。