风湿免疫科用药与男女备孕及妊娠的当前共识

以下认识来源于最新国际指南及国内专家的意见潍坊市人民医院风湿免疫科李明

风湿免疫病常累及育龄期妇女，随着对该类疾病研究的深入和治疗手段及药物的增多，男女风湿病患者生育期的治疗越来越得到医患双方的重视，风湿科常用的药物也越来越有效的应用于男女生育期中。

一、风湿科常用的消炎、镇痛、退热药物包括糖皮质激素、非甾体抗炎药、扑热息痛、秋水仙碱、曲马多和加巴喷丁和普瑞巴林等。

激素：激素在孕期的使用等级是C级（可用）。整个孕期可用强的松。英国的指南认为孕期使用强的松的证据等级是A级，100％可以用，但也有报道认为激素在孕早期会轻微增加新生儿唇裂几率故需要慎用。强的松龙包括甲级强的松龙在整个孕期也是可以使用的。即便如此，孕期对于激素的使用剂量还是需要掌握在最低剂量使用，因为使用剂量超过15mg有增加孕妇宫内感染和早产的风险。强的松在哺乳期也是可以使用的，但是需要掌握剂量。用药剂量在20mg以上后，需要在用药4个小时以后哺乳。备孕期男性可用激素，但是主要推荐短效剂型，如泼尼松和甲强龙。

非甾体抗炎药：在孕期的使用目前主张使用非选择性的非甾体抗炎药，因为选择性的COX-2抑制剂资料有限，所以目前并不推荐。另外，需要选择半衰期比较短的非甾体抗炎药，间断、小剂量地使用。同时应遵照孕早期慎用、孕中期可用、孕晚期不用的原则，因为非甾体抗炎药在孕早期会有轻微增加胎儿致畸和流产的风险。孕晚期不用主要是因为会有引起胎儿动脉导管狭窄或者早闭并肺动脉高压及胎儿肾脏的损害。所以非甾体抗炎药在孕早、中、晚期的使用不太一样。非甾体抗炎药在哺乳期可用。男性可以使用非选择性的非甾体抗炎药。

阿司匹林使用比较独特，小剂量或者大剂量的阿司匹林不增加产前并发症或新生儿死亡的风险。美国和英国的指南都明确提出孕期长期使用小剂量阿司匹林可避免孕期的先兆子痫的风险，目前还没有男性使用阿司匹林是否影响怀孕的资料，但是理论上是无害的。

秋水仙碱的部分研究表明：秋水仙碱对男女生育能力无明显负面影响。男性痛风患者在备孕期可以使用，但是需要注意小剂量使用，即每天三次，每次一片。

扑热息痛也是在男女备孕期及女性孕期和哺乳期可以使用的药物。孕期使用原则是间断使用，长期使用可轻度增加儿童哮喘的风险。孕期第4至14周需要特别注意一下，有报道显示这段时间的用药会增加胎儿隐睾的风险。女性哺乳期的止疼药首选扑热息痛。男性备孕期资料有限，但是女性资料显示能用，理论上男性使用也是无害的。

曲马多：目前没有高质量的研究推荐使用，但是理论上来说是可以使用的。

加巴喷丁：目前缺乏足够的证据用于治疗孕期慢性疼痛，不主张使用。

表1男女备孕期及女性孕期和哺乳期消炎、镇痛、退热药物使用总结

二、风湿科常用药DMARD包括羟氯喹、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、他克莫司、来氟米特、环磷酰胺、环孢素、柳氮磺吡啶和沙利度胺等。

羟氯喹在孕期可用，是备孕女性风湿病可选药物之一，且孕期应该持续使用。哺乳期可用。美国儿童学会认为氯喹和羟氯喹均可用于哺乳期。男性备孕期也可以用。

柳氮磺吡啶在孕期可用，但是需要同时补充叶酸（5mg/d）。因为柳氮磺吡啶抑制叶酸的生成，有增加神经管畸形和心血管缺陷风险，补叶酸可以降低风险。足月产婴儿的母亲哺乳期可以使用柳氮磺吡啶。但是早产的婴儿，母亲在哺乳期不能用柳氮磺吡啶，会引起新生儿黄疸。柳氮磺吡啶会引起男性的不育，主要是精子数量和活力的减少。但是不影响精子质量。

硫唑嘌呤小剂量可用。孕期可用，但是使用剂量应该小于2mg/Kg.d。哺乳期也可用。对男性生育影响不大。但应控制剂量小于2mg/Kg.d。

环孢素孕期可用，但是需要控制最低有效剂量：2.5~5.0mg/Kg.d。哺乳期女性亦可用，男性备孕期间可用。

他克莫司的使用参照环孢素，孕期和哺乳期可用，但是需要注意在最低有效剂量下使用。男性备孕期可用。

甲氨蝶呤在孕期不能使用。孕期不能使用任何剂量。备孕前3个月使用过甲氨蝶呤，在孕期和孕前一定要补充叶酸。如果在使用该药的同时意外怀孕，要第一时间停药，并及时补充叶酸。且在医生的严密监控下评估胎儿的风险。哺乳期也不可使用。因存在理论风险并缺乏足够的证据。根据有限证据男性在备孕期可以使用小剂量进行备孕。

来氟米特在孕期禁用，基于有限的证据，来氟米特在孕期不推荐使用。正在使用的患者，若备孕需要换为其他孕期可用药物，并用消胆胺洗脱（洗脱11天，停半月后，测血浆来氟米特的浓度，当浓度小于0.02,则不用继续洗脱，等待半年后可以备孕）。尚无人类研究发现来氟米特洗脱后增加先天畸形发生率的证据。如果在服用来氟米特过程中意外怀孕，需要立刻停药，并且用消胆胺洗脱，来氟米特在哺乳期也不能使用，英国指南指出男性备孕期是可以使用来氟米特的。

吗替麦考酚酯/霉酚酸酯在孕期禁用，备孕前至少停药6周，哺乳期禁用，男性备孕期可用。

环磷酰胺在孕期、哺乳期、男性备孕期均不能使用，是明显致畸剂，若想怀孕，备孕前至少停药3个月。

沙利度胺在孕期是禁用的，尤其是早孕时期。目前缺乏沙利度胺对男性生育的影响的资料。

表2男女备孕期及女性孕期和哺乳期DMARD使用总结

注：吗替麦考酚酯在怀孕前需停用6周以上；甲氨蝶呤需停至少3个月，CTX需停半年以上，LEF需清除治疗后,停药半年。

三、风湿科常用生物制剂类药物包括抗TNF制剂、抗CD20单抗、IL-6单抗、阿那白滞素、贝利木单抗、阿巴西普等。

孕早中期属B/C级,因胎体内药增加，孕34周后为C/D级；孕3月内几乎不过胎盘:至少孕前可用，受孕前不需洗脱期。与健康人群比较,孕期用药未增加胎儿伤害风险。用药风险/利益比需个体化。

孕早中期可用生物制剂。多数TNF抑制剂,利妥昔单抗,IL-6单抗,IL-8单抗,贝利木单抗多含lgG–Fc:，lgG以时间依赖方式选择性通过胎盘，孕早期(头3个月)很少通过,孕12周开始渐多,孕36周时与孕妇相同,孕36-40周超过母体。

哺乳期是否可用生物制剂仍存在争论，可用依据包括：乳汁中检测出极低浓度的生物制剂；乳汁给新生儿增加的是lgA抗体(而非lgG)；口服生物制剂无生物利用度。禁用依据包括：是否分泌入乳汁不明确；对儿童长期影响不明确；用药经验不足。

孕早期可用TNF抑制剂(B类)。其中孕早期可用戈利木单抗，整个孕期可用塞妥珠单抗，因其更少通过胎盘，英夫利昔单抗可用至孕16周，而依那西普和阿达木单抗可用至孕中期，如为控制病情,可持续用至孕晚期，产后婴儿应避免接种活疫苗直到7月龄后。塞妥珠单抗是孕期最安全的TNF抑制剂，抗TNF单抗的聚乙二醇化Fab’段,无Fc段,理论上不通过胎盘屏障。其动物实验证明跨胎盘转运量相当少。哺乳期可用TNF抑制剂,但慎用。男性备孕期可用抗TNF制剂，基于有限证据，男性备孕期可用英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗，大部分研究不影响男性生育。

托珠单抗(C类)怀孕前至少3个月应停用，但孕早期意外使用托珠单抗可能无害，目前尚缺乏哺乳期使用资料，尚无男性备孕期使用托珠单抗资料,但可能无害。

利妥昔单抗(C类)孕前6个月应停用,有限证据并未发现是一种致畸剂，仅在孕中晚期用该药与新生儿B细胞缺陷有关，因此孕早期意外用可能无害。目前尚缺乏哺乳期用的资料 基于有限证据，男性备孕期间可用。

阿那白滞素(B类)、贝利木单抗与阿巴西普的孕期使用证据有限尚不足以制定推荐意见，但孕早期意外使用可能无害。目前尚缺乏哺乳期用的资料，尚无男性备孕期用的资料,但可能无害。

以上内容可简单总结如下：孕早期可用TNF抑制剂，其他（阿巴西普、贝利木单抗、利妥昔单抗、托珠单抗、阿那白滞素）均为可能无害。哺乳期可用TNF抑制剂。其他（阿巴西普、贝利木单抗、利妥昔单抗、托珠单抗、阿那白滞素）尚缺乏资料。男性备孕期可用抗TNF制剂，其他（阿巴西普、贝利木单抗、利妥昔单抗、托珠单抗、阿那白滞素）均为可能无害。同时注意孕前至少3个月应停托珠单抗，孕前6个月应停利妥昔单抗。

四、风湿科的其他常用药包括免疫球蛋白、降尿酸药（别嘌醇,非布司他,苯溴马隆）、抗凝血药、ACEI和ARB、双膦酸盐等。

免疫球蛋白IVIG在孕期及哺乳期可用，基于对母体良好兼容性,可能对机体无害。

孕期禁用别嘌呤醇(C类)。别嘌呤醇缺乏直接相关的人体试验数据，女性妊娠期服用可引起胎儿畸形。安全起见，建议计划怀孕前应至少停别嘌呤醇3个月。别嘌呤醇对男性生育的影响迄今为止仍缺乏直接动物/人体试验数据。因缺乏确凿证据，别嘌呤醇治疗期间应严格避孕，计划怀孕前应至少停3个月。

苯溴马隆和非布司他仍缺乏对于男性生育及妊娠结局影响的报道。安全起见,推荐计划怀孕前3月停用。

碳酸氢钠女性可用，因为女性子宫和输卵管内是碱性环境,为精子获能和正常受精提供了保证。正常情况下，男性附睾内是酸性环境，含碳酸氢根很少，确保正常生精过程，理论上大剂量服可干扰附睾内酸性微环境，影响生精过程，所以男性备孕期不大剂量用。

双膦酸盐孕期用或备孕期提前停用证据有限,尚不足以制定推荐。考虑到骨内半衰期长达10年和资料有限报道孕期用未见有害证据,故推荐孕前3月停用。哺乳期与男性备孕期资料有限尚不足以制定推荐意见。

ACEI孕早期一旦发现妊娠应尽快停用,如有必要可更换成其他类的可用药。妊娠中后期避免用，哺乳期用的证据非常有限，卡托普利和依那普利入乳汁少,不大可能伤害婴儿。男性备孕期用的资料有限尚不足以制定推荐意见，但理论上应无害。

钙离子拮抗剂中孕期可用硝苯地平，高达60mg/d剂量未见直接损伤证据。哺乳期也可用。孕期用氨氯地平资料尚不足以制定推荐,但孕期和哺乳期用未见有害证据。尚无男性备孕期用钙离子拮抗剂相关资料,但可能无害。

抗凝药中孕期可用低分子肝素，虽然无哺乳期用肝素的相关资料,但理论应无害。孕期用华法林可与胎儿风险增加相关，故仅在特殊情况下用，哺乳期可用华法林。目前尚无男性备孕期用肝素或华法林资料,但理论上应无害。因缺乏人类和动物研究,不推荐孕期或哺乳期用利伐沙班和达比加群。

以下是对于男女风湿病患者生育期药物的应用总结：

表3孕期药物的使用

表4哺乳期用药总结

表5男性与女性生育期药物应用对比

总之，对于生育期男女风湿病患者的治疗，应评价抗风湿药的适应症、疾病的严重性、药物对患者的生殖力及胎儿、哺乳期婴儿的影响，权衡利弊，制定合理的治疗方案。

注：文章主要内容引自刘相源教授文章

李明

2017.04.20