3肿瘤微环境苏州大学附属第二医院血液科傅晋翔

精氨酸饥饿疗法通过剥夺精氨酸来杀伤肿瘤细胞已经成为实体肿瘤代谢治疗的新方法，精氨酸琥珀酸合成酶（ASS1）是其合成的限速酶。研究显示大部分肿瘤细胞包括MM几乎不表达ASS1，因此不能利用瓜氨酸合成精氨酸而只能利用血清中外源性精氨酸，称之为精氨酸营养缺陷型。目前的研究中主要通过精氨酸脱亚胺酶(ADI-PEG20）将精氨酸转换为瓜氨酸以实现精氨酸剥夺。另外，精氨酸结构类似物刀豆氨酸可以代替精氨酸合成异常蛋白质，从而破坏细胞内蛋白质平衡。Jacobi等研究中将MM细胞系和CD138+人骨髓瘤细胞种植在精氨酸充足和缺乏的CM中，发现精氨酸缺乏CM中细胞在18-24小时后增殖和代谢活动终止，认为精氨酸剥夺仅延迟诱导细胞凋亡，而加入100 mM刀豆氨酸可大大地增加该细胞死亡比例，原因在于联合应用刀豆氨酸可诱导细胞蛋白泛素化产生致命的未折叠蛋白反应(UPR)，从而促进细胞凋亡。此外，在U266骨髓瘤模型中，ADI-PEG20联合刀豆氨酸治疗证实其具有最长的中位存活期。综上，ADI-PEG20联合刀豆氨酸被认为可能是一种高度有效的根除肿瘤方法，需在临床前模型中进一步优化。（3005）

研究发现丝氨酸/苏氨酸激酶Pim-2在MM细胞中过表达,可以介导MM细胞抗凋亡作用。Pim抑制剂可以通过诱导骨形成最终抑制MM细胞增殖、进展，然而Pim抑制剂诱导的骨吸收影响目前仍不十分清楚，Teramachi等对此进行了探讨研究，阐明Pim-2在破骨细胞形成中的作用，Pim抑制剂对MM细胞和破骨细胞（OCS）的共同影响。Pim-2几乎仅在组织蛋白酶K+的成熟OCS上高表达，RANK配体和 TNF-α可诱导其表达，典型的NF-κB通道抑制剂SN50或IMG2001可阻止其表达上调，然而Pim抑制剂只轻度影响NF-κB亚基p50、p65的核转位以及NF-κB启动子活性，表明Pim-2可上调NF-κB 通道下游的活性。另外，Pim抑制剂SMI-16a可强有力的抑制RANK配体诱导的c-fos、NFATc1和组织蛋白酶K表达，阻止破骨细胞形成，加强骨吸收，更有甚者，抑制Ca2+振荡以及破骨细胞形成中的关键转录因子NFATc的核转位，而产酸的破骨细胞可形成酸性环境与MM细胞相互作用加强MM疾病进展和骨质破坏，因此形成一渐进的恶性循环过程。MM细胞、BMSC与OCs在酸性条件下共培养仅较小程度上上调Pim-2，且优先加强SMI-16a的MM细胞毒作用。鼠模型研究中SMI-16a治疗可减少OC及MM细胞数，恢复骨质形成。以上研究证明 Pim-2在破骨细胞形成、酸性骨病变下MM细胞生长调控中发挥着重要作用，是治疗MM骨质病变以及疾病进展的潜在靶点。（4203）

研究显示肿瘤微环境中免疫细胞功能异常或调控失常可导致宿主抗肿瘤免疫缺陷，其中调节性免疫细胞激活扩增是肿瘤进展的主要免疫抑制机制之一。为进一步探索调节性T细胞（Tregs)在MM发病机理中的作用，Yawara 等采集两种MM小鼠模型的BM和外周血（PB），通过流式（CyTOF）和RNA-Seq分析，发现Tregs在BM微环境中被激活，其在体内研究中证实与MM疾病进展有关，认为靶向作用Tregs有可能成为一种新的免疫治疗策略。