多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是血液系统常见恶性肿瘤，是以浆细胞定植并破坏骨髓为特征的浆细胞恶性克隆性肿瘤。大量异常增生的浆细胞分泌的单克隆免疫球蛋白或其轻链片断（M成分）,可引起机体发生一系列病理生理改变,如贫血、骨病、高血钙、肾功能不全等。现有的治疗包括化疗、放疗、新型药物等使骨髓瘤的疗效得到了明显改善，但是至今仍不可治愈，提示MM细胞具有生物学异质性，小部分细胞耐药是肿瘤复发的原因之一。肿瘤干细胞(cancer stem ce1ls，CSC)理论认为肿瘤干细胞是肿瘤组织中一小部分具有干细胞特性的细胞，具有高度自我更新能力和不定向分化潜能，能驱动肿瘤的形成和生长，可能是肿瘤产生、转移、复发和耐药的根源。苏州大学附属第二医院血液科傅晋翔

一、多发性骨髓瘤细胞具有异质性

Bergsagel等最早在小鼠浆细胞肿瘤模型中证实了MM细胞具有功能异质性，用体内脾脏集落形成试验证实骨髓瘤细胞具有克隆形成能力，随后Park等对小鼠腹水提取的骨髓瘤细胞进行体外克隆培养，0.001-1%的细胞可以形成克隆集落，从而在体外证实骨髓瘤细胞具有克隆形成能力。在人类MM中也得到了同样的结果，试验发现绝大部分MM细胞处于静止状态，而原代MM标本在体外只有0.001-1%的细胞能够形成克隆，并且分离后能够再次形成克隆[4-6]。这些结果都提示无论在小鼠浆细胞肿瘤还是人类浆细胞肿瘤，只有一小部分细胞具有体内致瘤性和体外克隆性生长的能力，多发性骨髓瘤细胞具有异质性。

二、多发性骨髓瘤细胞的免疫表型

正常的浆细胞是终末分化的，表达CD138，所有MM患者的浆细胞也表达CD138。Matsui等[7]根据该表面标志分选MM的样本，发现这些CD138+/CD34-细胞在体外不能形成克隆；相反，CD138﹣/CD34-细胞在体外能够形成成熟的克隆，并且这些克隆能够扩增，提示CD138﹣细胞具有自我更新能力。同体外试验结果相同，CD138+细胞不能在NOD/SCID小鼠植活，而CD138﹣细胞却能够引起同原发患者类型同样的MM。这些研究提示CD138﹣细胞而不是138+细胞具克隆性。具有克隆性的骨髓瘤细胞高表达B细胞表面抗原CD45，CDl9，CD20，CD22，提示骨髓瘤的克隆形成能力局限在B细胞表型，克隆性骨髓瘤CD138﹣B细胞被认为是多发性骨髓瘤干细胞。进一步研究CD138﹣细胞,发现MM患者外周血的CD 19+CD 27+记忆B细胞具有克隆性生长的能力，CD19+CD 27+CD138﹣细胞具有植入NOD/SCID小鼠及分化为CD138+成熟MM浆细胞的能力。从NOD/SCID小鼠中分离CD 19+CD 27+细胞，序贯性移植也能产生同样的疾病，说明这些细胞具有肿瘤干细胞的特性，能够自我更新和分化，产生和原发肿瘤一样的疾病。

三、MM干细胞的起源

肿瘤干细胞可能起源于正常于细胞或定向祖细胞或其相应组织，甚至其他组织细胞。目前认为MM干细胞的起源有2种假说：①正常造血干祖细胞突变形成MM干细胞。②成熟MM细胞去分化为MM干细胞。

四、多发性骨髓瘤干细胞对治疗影响

MM 肿瘤干细胞在治疗后存活，从而使疾病复发。Matsui 等[8]对比了 MM 浆细胞和肿瘤干细胞对地塞米松，环磷酰胺，来那度胺和硼替佐米的敏感性，发现每种药物都能够抑制 CD138+浆细胞，而 CD138﹣MM 肿瘤干细胞对所有的这些药物却相对耐药。Jana Jakubikova 等报道来那度胺和沙利度胺通过抑制骨髓间质细胞的刺激作用来显著降低 SP 细胞比例。正常的干细胞广泛耐药，而 MM 肿瘤干细胞和正常干细胞具有一些同样的耐药机制。一些研究发现正常干细胞高度静止，这些特性能够促使对一些细胞毒性药物的耐药，因为这些细胞毒性药物要求活跃的细胞周期或者通过靶向途径杀伤。假设标准治疗方案不能显著的提高长期生存时间，出现了一些新的靶向 MM 肿瘤干细胞的治疗策略，如 Cyclopamin 为 Hedgehog 信号通路抑制剂。

尽管目前的研究显示MM肿瘤干细胞和组成绝大部分肿瘤细胞的浆细胞在免疫表型和功能上显著不同，肿瘤干细胞与临床的关联性还没有明确，然而，靶向肿瘤干细胞是制定肿瘤治疗策略的一个重要方向，肿瘤干细胞特有的信号传导通路和生物学标记可以作为治疗靶点，联合传统化疗和靶向肿瘤干细胞的治疗策略才能从根本上治愈疾病。