1.细胞因子

CD26是一种分子量为110-kDa伴有二肽酰多肽酶IV（DPPIV）活性的跨膜糖蛋白，在溶骨性骨肿瘤中活化的破骨细胞(OCs)表面强表达。研究显示CD26在造血干细胞表面不表达，但在单核巨噬细胞系、破骨细胞前体细胞及OCs表面表达上调，可协助巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和可溶性细胞核因子κB受体活化因子配体（sRANKL）诱导OCs的分化。Nishida等已证实人源化抗CD26单抗(YS110)可通过抑制OC前体细胞RANKL诱导的MKK3/6-p38MAPK-mi/Mitf磷酸化作用阻断CD26信号通路，从而影响OC的分化。本届年会报道则进一步证实了YS110可抑制p38活化及下游Hsp27的磷酸化作用，激活半胱氨酸蛋白酶和聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP），并下调Mcl-1、c-Myc表达。另外，在异种移植鼠模型研究中YS110可减少MM诱导的骨质溶解，抑制MM细胞增殖，表明CD26是一个很有前景的新靶点，且YS110有可能成为治疗MM的新选择。（1809）苏州大学附属第二医院血液科傅晋翔

骨髓基质（BMS）中MM细胞与同样表达CD80和CD86的树突状细胞（DC）间存在相互作用，破坏两者之间的联系可干扰BM微环境，譬如来那度胺、硼替佐米等药物可通过这样的方法发挥抗MM活性。同时，MM细胞表面CD28的表达与其不良预后及肿瘤的扩散转移密切相关。尽管CD28有2种配体CD80和CD86，但绝大多数MM细胞表面仅共表达CD28和CD86，意味着MM细胞间也存在潜在的相互作用。此外，细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4，CD152）与CD28共同享有B7分子配体。本届年会中Jayakumar等在前面研究基础上进一步发现BM以外特别是进展的髓外MM可通过CD28-CD86相互作用维持其细胞活性，而使用CTLA-4抗体治疗可使这一作用削弱。进一步分析CD28所调控的重要基因及信号途径，发现超100种相关信号途径，包括常见的AKT,IL2,FAS,ERK,PTEN,TNFR1等，同时可上调FASL、RIPK1、TRAF2、DAXX等基因表达，上调IL-5，6，8，15，33、CXCR4等细胞因子表达，表明CD28的激活是动态的，可参与调控多种生存相关的信号途径，而靶向破坏CD28-CD86之间的相互作用以及信号途径可成为MM治疗研究的新方向。（4184）

生长停滞特异性基因（Gas6）是一种维生素K依赖性蛋白质，与protein S具有同源性，其与络氨酸激酶受体的上调与多种恶性肿瘤相关，包括BM和各种MM细胞系。Furukawa等认为Gas6可能参与了MM的发病机理，自分泌机制研究发现有症状的MM患者血清中、体外培养的MM细胞系RPMI-8226、AMO-1的上清夜中均可检测到高水平的Gas6。且外源性Gas6可抑制MM细胞凋亡、诱导细胞增殖，同时能够增强细胞外信号调节激酶（ERK）的磷酸化作用。另外，旁分泌机制研究中骨髓基质细胞（BMSC）系HS-5可分泌高水平的可溶性Gas6进入培养上清中，其中和抗体可抑制条件培养基（CM）中MM细胞增殖及凋亡的减少。已证实IL-6通过自分泌、旁分泌机制被认为是促进细胞生长、抗MM凋亡的细胞因子，本研究发现其中和抗体可抑制CM中Gas6的上调，相反，Gas6中和抗体可抑制IL-6的上调，预示着在MM细胞和BMSC间Gas6的自分泌、旁分泌机制作用可能类似于IL-6。此外，HS-5细胞CM还可以诱导细胞间粘附分子-1(ICAM-1)表达上调，而Gas6中和抗体可使其下调，预示Gas6可以刺激ICAM-1表达，增强MM细胞与BMSCs间的粘附，从而导致疾病进展。因此，靶向作用于Gas6及相关的信号途径用于治疗MM很有应用前景，阻断MM进展。（4179）

研究已证实破骨细胞分化依赖类似层粘连蛋白的基质蛋白、netrin1及受体unc5b的自分泌/旁分泌表达。本届年会上Aránzazu等报道其利用小鼠骨髓瘤模型分析靶向作用netrin1与受体unc5b、DCC调控MM进展的可行性，分别将Netrin-1,Unc5b and DCC单克隆抗体输注小鼠体内，结果发现抗netrin1组、抗unc5b组骨质破坏显著减少，而抗DCC组结果比较多样化；且抗unc5b组、抗DCC组整体骨密度增加；microCT显示任何治疗组没有骨参数值（骨体积和/或骨容量、骨密度）变化，但抗netrin1组、抗unc5b组骨小梁厚度、密度均增加，骨分离减少；TRAP染色显示抗netrin1组、抗unc5b组破骨细胞数显著减少，意味着Netrin-1、Unc5b抗体治疗可减少骨损伤、抑制破骨细胞形成。由此认为靶向Netrin-1及受体Unc5b有可能成为治疗MM骨损坏的新选择。（1815）