局部进展期的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者的R0切除难度大，术后复发风险极高。尤其对于cN+的亚群，术后5年生存率低于20%。新辅助治疗有助于降期实现R0切除，同时控制微转移灶，从而改善患者预后。近年来，免疫治疗在晚期尿路上皮癌领域的疗效和安全性已得到肯定，并向前线（新）辅助治疗进军。在RJBLC-I2N003研究中，免疫治疗在MIBC新辅助治疗中取得了单药40%病理完全缓解率（ypCR）的优秀成绩。

病例报告

患者LXX，46岁，男性，ECOG 0分

现病史：2017-2开始出现肉眼血尿伴尿频尿急尿痛，外院电切病理腺性膀胱炎，未规律治疗。2019-9 出现右侧肾脏积水，至我院就诊。2019-10 我院行右侧经皮肾穿刺造瘘（PCN）。PET-CT检查提示：膀胱左侧壁及后壁增厚伴FDG代谢异常增高，累及双侧输尿管开口，局部与左侧精囊腺、前列腺分界不清，考虑肿瘤性病变；伴双侧髂外血管旁淋巴结转移。

既往及家族史：吸烟史15年，约1包/天。否认职业暴露、染发、草药暴露史。否认家族史。否认高血压、糖尿病、自免病、病毒性肝炎、其他慢性疾病史。

PET-CT延迟成像（2019-10，图1）：膀胱左侧壁及后壁增厚，累及双侧输尿管开口，局部与左侧精囊腺分界不清，利尿延迟显像FDG代谢异常增高SUVmax=32.3。双侧髂外血管旁见多枚淋巴结影，较大者约15*10mm位于左侧，利尿延迟显像FDG代谢增高，SUVmax=25.2-28.5。

                                          图1.PET-CT延迟成像（2019-10）

2019-10诊断性电切：术中见膀胱三角区电切疤痕，后顶壁可见粘膜下巨大隆起。术后活检结果：“顶壁随机活检1”为尿路上皮原位癌；“顶壁随机活检2”为高级别乳头状尿路上皮癌，伴原位癌；“三角区实质样新生物”为高级别浸润性尿路上皮癌，侵犯神经束。

诊断：膀胱高级别浸润性尿路上皮癌（cT4aN2M0）

高危因素：合并原位癌，侵犯神经束

综合考虑该名患者为局部进展期的MIBC，根据仁济泌尿标准化疗程，改名患者进入仁济泌尿泌尿系肿瘤MDT讨论流程。

l MDT Panel 第一次

泌尿科：患者为局部进展期MIBC，双侧髂血管淋巴结转移，手术治疗可选择机器人辅助根治性膀胱切除术（RARC）并行扩大盆腔淋巴结清扫（ePLND）。考虑合并原位癌、侵犯神经束、淋巴结转移等高危因素，建议行新辅助化疗，可选新辅助免疫治疗，尿流改道根据新辅助治疗效果决定。

肿瘤科：同意新辅助治疗建议，目前MIBC标准新辅助治疗方案为GC化疗，国内外已有研究正在探索新辅助免疫治疗，可完善基因检测、PD-L1表达水平有助于判断新辅助免疫治疗获益。

放疗科：该患者暂无新辅助放疗指证，术后可根据病理情况，决定是否行辅助放疗。

患者肿瘤组织免疫组化：ki-67（40%）、P53（-）、CK5/6（+）、CK14（+）、HER-2（0）、CD44（+）、CK20（-）、GATA3（-）、P16（+）。分子亚型检测：符合基底型（Basal）。

基因检测：DNA损伤修复通路基因BRCA、BRIP1、CHEK2、TP53呈阳性，突变负荷为40.22Muts/Mb，其他见图2。

图片描述

                                                     图2.基因检测结果

考虑该患者年轻，ECOG 0分，DDR突变阳性，高TMB，Basal亚型，顺铂化疗可耐受，且可能对免疫治疗敏感。故建议给予新辅助免疫联合化疗（NACI）。待疗程结束后复查影像学，再行MDT讨论。

患者于2019-11开始NACI治疗：吉西他滨联合顺铂q3w（d1、2、8），免疫治疗q3w（d8），共4疗程。

过程顺利，不良反应： 白细胞下降2级，CTCAE 皮疹1级，CTCAE 肝损2级（AST、ALT升高），均为化疗相关不良反应（CTCAE），没有免疫治疗相关不良反应（irAE）发生。

2个疗程NACI后影像学评估达到iPR（图3）。

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图3. NACI 2疗程后影像学评估

2020-2复查PET-CT提示（图4），膀胱癌综合治疗后，双侧输尿管入膀胱处FDG代谢增高，考虑肿瘤活性残留可能，较前次检查（2019-10-24）膀胱壁病灶明显缩小，右侧髂血管旁转移淋巴结体积减小、FDG代谢减低，原左侧髂血管旁淋巴结基本消失。

图片描述

图4. NACI 4疗程后影像学评估

l MDT Panel 第二次

核医学科：结合NACI前后PET-CT检查结果，患者达到影像学PR（ycT1N1M0）。

泌尿科：NACI 4疗程后达到部分缓解，可行标准全膀胱根治性切除+扩大淋巴结清扫术（RARC+ePLND）。考虑复发风险较高，尿流改道建议行回肠通道术（Bricker）。

肿瘤科：目前影像学评估达到PR，待术后病理结果决定辅助治疗决策。

放疗科：同上，术后根据病理情况，决定是否辅助放疗。

患者于2020-3行达芬奇机器人辅助下全膀胱根治性切除+扩大淋巴结清扫术+回肠通道术RARC+ePLND+Bricker，过程顺利。术后病理：全膀胱未见肿瘤组织残留，可见纤维组织增生、慢性炎，符合治疗后反应；右髂外动脉旁淋巴结（2/7）见癌转移；骶前淋巴结（0/5）、腹主动脉旁淋巴结（0/4）、左髂外动脉旁淋巴结（0/10）、右髂内动脉旁淋巴结（0/3）、左髂血管闭孔旁淋巴结（0/6）、左髂内动脉旁淋巴结（0/6）均阴性。剥离面、尿道切缘、前列腺、左右输精管精囊腺、尿道两侧切缘、 左/右输尿管残端、尿道残端均阴性。

病理分期：ypT0N2M0。

l MDT Panel 第三次

泌尿科：患者术后病理分期为ypT0N2M0，考虑NACI有效，建议辅助治疗，并密切随访。

肿瘤科：同意辅助化疗，可选辅助免疫治疗，建议序贯治疗。

放疗科：考虑R0切除，暂无辅助放疗指证。

2020-4开始GC方案辅助化疗2疗程，2020-6复查影像（-）。2020-6开始PD-1辅助免疫治疗，2022-2复查影像学（-）。患者目前累计DFS 23个月。

点评

这是一例初诊为局部进展期MIBC（cT4aN2M0）患者，存在区域淋巴结转移、合并原位癌、侵犯神经束等高危因素。

对于区域淋巴结转移（cN1~3）患者，已有研究证实，新辅助和辅助化疗+根治性切除的预后显著优于单纯手术或单纯化疗（5年OS率：31%、26%、19%、14%）[1]。近年来，国内外有不少尿路上皮癌新辅助免疫治疗的探索。

尽管GC方案仍是当前尿路上皮癌新辅助治疗的标准方案，但患者基因检测结果显示为DDR突变阳性、基底型、高TMB，提示为免疫治疗敏感人群。该病例的NACI决策过程体现了精准治疗的模式：

（1）Basal基底型肿瘤是一种对免疫治疗更敏感的亚型[3]，仁济医院研究显示，基底型在中国人群中占比约为25%，预后较差，中位RFS和OS分别为18.5个月和30.4个月[4-5]。

（2）DDR突变在尿路上皮癌中也较常见，此型突变患者与铂类化疗敏感相关，并且与免疫检查点抑制剂反应相关[6]。

（3）高TMB也被认为是免疫治疗敏感的生物标志物，仁济医院、北京大学肿瘤医院牵头的POLARIS-03研究结果表明，相较于低TMB患者，高TMB的mUC患者可以从免疫治疗中获得更长的PFS（12.9 vs 1.8个月，HR 0.48）和OS（NR vs 10.0个月，HR 0.53）[7]。

该例患者在接受NACI、手术、辅助治疗等综合治疗后，目前无病生存已近2年。如果辅助治疗后发生进展应如何进一步选择治疗方案，检测Trop-2、Nectin-4、FGFR3等其他靶点的检测将有助于指导治疗。

这位患者在仁济泌尿MDT多学科团队协作下，患者在生物标志物指导下，通过术前新辅助治疗、手术根治性切除、术后辅助治疗等综合治疗获得23个月DFS，取得了长期无病生存，是泌尿系肿瘤综合治疗的受益者。

参考文献：

[1]Galsky MD, Stensland K, Sfakianos JP, et al. Comparative Effectiveness of Treatment Strategies for Bladder Cancer With Clinical Evidence of Regional Lymph Node Involvement. J Clin Oncol. 2016;34(22):2627-2635. doi:10.1200/JCO.2016.67.5033

[2]Ruiyun Zhang, et al.Longitudinal personalized urinary tumor DNA analysis in muscle-invasive bladder cancer from the neoadjuvant immunotherapy trial RJBLC-I2N003. ASCO-GU 2022, abstract 552

[3]Robertson AG, Kim J, Al-Ahmadie H, et al. Comprehensive Molecular Characterization of Muscle-Invasive Bladder Cancer [published correction appears in Cell. 2018 Aug 9;174(4):1033]. Cell. 2017;171(3):540-556.e25. doi:10.1016/j.cell.2017.09.007

[4]EAU Poster 2017

[5]EAU Poster 2019

[6]  Teo MY, Seier K, Ostrovnaya I, et al. Alterations in DNA Damage Response and Repair Genes as Potential Marker of Clinical Benefit From PD-1/PD-L1 Blockade in Advanced Urothelial Cancers. J Clin Oncol. 2018;36(17):1685-1694. doi:10.1200/JCO.2017.75.7740

[7]Xinan Sheng, Haige Chen, Bin Hu, et al.Recombinant humanized Anti-PD-1 monoclonal antibody toripalimab in patients with metastatic urothelial carcinoma (POLARIS-03 study): Two-year survival update and biomarker analysis.ASCO-GU 2022,abstract 508