研究发现骨髓老化加速动脉斑块的形成

米国耶鲁大学的一项新研究发现，衰老的骨髓会促进动脉平滑肌细胞的扩张，并加剧动脉壁上脂肪沉积物的积聚。

骨髓细胞老化对动脉平滑肌细胞 (SMCs) 的影响尚不明确。资深作者 Daniel Greif 博士和他的合作者使用克隆和单细胞分析来描述这些影响。第一作者 Inamul Kabir 博士是 Greif 实验室的副研究员，此前曾为一项阐明纤维化肺疾病进展的研究做出贡献。在这里，他们报告说，来自老年人的骨髓促进了 SMCs 的扩张，加剧了动脉粥样硬化，即动脉壁上称为斑块的脂肪沉积物的积聚。

年龄是动脉粥样硬化的主要危险因素，动脉粥样硬化是心脏病发作和中风的主要原因。随着年龄的增长，突变在骨髓中的干细胞中积累，这一过程被称为“未定潜能克隆造血”(CHIP)。这些突变的干细胞产生了白细胞的显性克隆，如诱导炎症的巨噬细胞。CHIP与不良心血管结局有关。SMCs 和巨噬细胞是动脉粥样硬化斑块的关键组成部分，作者先前描述了罕见的 SMCs 被募集到斑块中并在斑块中克隆扩张。

近期发表在《自然·衰老》（Nature Aging）杂志上的研究中，研究小组将老年小鼠的骨髓移植到年轻的、经过基因改造的动脉粥样硬化小鼠体内，发现老年骨髓诱导多个 SMCs 进入斑块，从而加剧动脉粥样硬化。TET2 是年龄诱导的CHIP 的主要基因，从对人类和小鼠的研究中，作者了解到，随着年龄的增长，TET2 水平的降低调节斑块中 SMCs 的募集和扩张。

作者写道:“我们发现，衰老的巨噬细胞表达的 TET2 水平降低，抑制 Itgb3 的表达，而巨噬细胞中整合素 β3 的降低增强了肿瘤坏死因子-α 的水平，这导致动脉粥样硬化斑块中 SMCs 的多克隆扩增，并恶化疾病。”“因此，我们的研究提出，衰老骨髓来源的巨噬细胞对 SMC 克隆扩增的调控不足是动脉粥样硬化发生的关键潜在因素。”

这一概念可能导致未来的治疗方法，以减轻心血管疾病的负担。这些发现是否适用于其他细胞类型和其他疾病，如肝衰竭和神经退行性疾病，还需要进一步的研究。

动脉粥样硬化发生在年轻 (a) 或年老 (b) 的宿主中。衰老的单核细胞/巨噬细胞表观遗传调控因子 TET2 水平下降，导致Itgb3 启动子上 5-羟甲基胞嘧啶 (5hmC) 标记减少。由此导致的衰老单核/巨噬细胞中整合素 β3 水平低，诱导高水平 的TNFα ，促进多发性 SMC 祖细胞 (多克隆) 在动脉粥样硬化斑块中的募集和扩张，加重疾病负担。相比之下，年轻对照组的特点是单克隆/寡克隆 SMC 在更小的斑块中扩张。