随着生物制剂（如益赛普、强克、阿达木、类克）在中国的广泛应用，明显改善了类风湿关节炎、强直性脊柱炎等患者的临床进程及预后，使其致残率明显下降，大大改善了患者的生活质量以及劳动能力，目前这种新型的治疗手段已为广大的医生所认可。但与此同时，用药的安全性问题也越发受到了广大风湿科医生和患者的重视。尤其是对于在生物制剂应用中结核病的预防与管理问题已经成为临床上必需面对的重要问题。上海国际医学中心风湿免疫科李姝玉

由于结核病流行区域的不同，中国可借鉴欧美国家的经验非常有限。下面我结合风湿免疫科和结核科专家临床经验及国内外参考文献来给大家讲解一下，在使用生物制剂的过程中如何进行结核病的筛查和管理。

一：每位准备接受生物制剂治疗的患者都应该在用药前进行结核病筛查

   中国是全球22个结核病高负担国家之一，2000年全国第四次结核病流行病学抽样调查结果显示，我国约有半数人口，即5.5亿人口感染了结核。而自身免疫病的病人如类风湿关节炎患者，其结核的发病率就明显高于普通人群，约为普通人群的2-16倍。使用生物制剂会使这些患者发生结核的风险进一步提高，可增加到12-20倍。在应用生物制剂治疗中，其结核发生的风险有2个高峰，第1个在开始治疗后的3个月内，第2个多在20-24个月内，第1个高峰可能是因为生物制剂激化了潜伏的结核感染，即患者在使用生物制剂前已有结核感染。第2个高峰多是因为新发的结核感染。在中国大陆，由于生物制剂价格昂贵，其应用多为短期治疗，因此防止潜伏的结核激化更为必要。这里要提到的是，肺内没有结核新、陈旧病灶并不说明患者无潜伏的结核，也就是说，结核菌并非一定要潜伏在肺里。所以建议每一位准备接受生物制剂治疗的患者都应该明确是否存在结核潜伏感染以及陈旧性结核病。

二：筛查手段

胸部X片在结核病的筛查中非常必要，因为结核病90%为肺结核。如果X片中发现有不能确定的病灶时，可以进一步胸部CT，清晰展示肺内病灶的性质。

在上海以外的一些城市，风湿科常用结核菌素皮肤试验（手腕前部皮肤注射皮丘）来筛查潜伏结核，但对风湿病患者而言，其诊断价值有限。因风湿病患者大多数接受免疫抑制剂的治疗，容易出现假阴性，另外因中国人大多数曾注射卡介苗预防结核，容易出现假阳性。

现在比较准确的检测方法是T细胞酶联免疫斑点法（T-SPOT），这种方法是抽血化验，它可以避免卡介苗接种带来的假阳性，并且因为是体外免疫诊断试验，可以最大程度避免机体免疫状态对实验结果的影响。但要注意的是T-SPOT阳性只能提示体内存在结核菌，并不能区分结核潜伏、活动性结核还是陈旧性结核，不能作为结核病是否活动的判断指标。

三：预防性抗结核治疗的适用人群

1、T-SPOT阳性患者，结核菌素皮肤试验硬结>=10mm，且没有低热、消瘦等结核病中毒症状，胸X片正常的患者。

2、陈旧性结核病患者，即胸部X片、胸部CT等检查证实为陈旧性结核病。

四：预防性抗结核治疗方案选择

 有关预防性抗结核的药物选择以及疗程，目前各国没有统一的方案。单药异烟肼300mg治疗9个月是美国疾病控制与预防中心以及大部分国家推荐的预防性抗结核治疗方案。在中国，结核病发生率高同时耐药菌多，因此我国不推荐单药治疗。可以参考以下方案1、异烟肼300mg 每天+利福平450mg 每天，连续6个月。2、异烟肼600mg 每周2次+利福喷丁600mg 每周2次，连续治疗6个月。3、在接受预防性抗结核治疗至少4周后，可以开始使用生物制剂。

    由于抗结核药物不良反应发生率高而且部分较严重，比如恶心、呕吐、药物性肝损害、瘙痒、皮疹等，建议用药前完善肝功能、肾功能、血尿常规的检查，并在用药后第2/4周复查。

此后每4周复查1次，保证用药的安全性。

五：如何在使用生物制剂的同时监测结核感染

由于现有的检测手段仍存在局限性，用药前筛查及预防性治疗仅仅能降低潜伏结核活化的风险，并不能完全消除，所以在应用生物制剂的过程中发生结核的风险依然存在。必需严密监测。常规监测手段包括：临床症状、体征、胸部X片，在治疗期间T-SPOT阴性转阳性参考意义比较大，有条件者应该同时监测T-SPOT。推荐在初始使用生物制剂后第3、6个月随访筛查T-SPOT，之后每6个月随访筛查1次。并且对结核感染的监测应该随访至停药后的3个月。

六：有结核高危因素的患者应如何选择生物制剂

对具有结核高危因素的患者，高危因素包括1、高风险环境工作如细菌实验室、医疗机构。2、高风险环境生活史，如监狱。3、与已知的结核患者密切接触史。4、有结核病史或者抗结核药物使用史。5、有静脉注射毒品史。6、酗酒患者 7、HIV感染患者 8、有激素和免疫抑制类药物使用史。9、有已知影像学或者微生物学结果提示结核菌感染。这些患者推荐融合蛋白类TNF拮抗剂，如依那西普（恩利、益赛普）。其次再考虑单克隆抗体类TNF拮抗剂，如英夫利昔单抗（类克）、阿达木单抗（修美乐）。