慢性肾病对外周动脉疾病的影响

关于外周动脉疾病（PAD），几项研究表明，慢性肾病（CKD）患者患PAD的风险增加。

外周动脉疾病被定义为外周动脉的动脉粥样硬化病变，米国国家健康和营养检查调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）的数据报告称，糖尿病患者的PAD患病率比非糖尿病患者高3倍，而肾小球滤过率（eGFR）<60的患者PAD的风险比eGFR≥60（mL/min/1.73m[2]）增加了6.5倍。

对于严重CKD患者和轻中度CKD患者来说，PAD的风险都会增加。外周动脉疾病被定义为动脉粥样硬化引起的慢性病理过程，主要涉及向下肢提供血流的动脉。

即使在调整潜在混杂因素的关联后，CKD患者患PAD的风险也得到了确认。

在社区动脉粥样硬化风险(ARIC)队列中，纳入可能发展为CKD或患有CKD的患者，在考虑了年龄、性别、种族和心血管（CV）危险因素后，CKD患者中PAD的发病率(定义为踝-肱指数<0.9、新发间歇性跛行或PAD相关住院)更高。

同样，对于其他CV临床事件，PAD的发作与eGFR和白蛋白尿的个体水平密切相关。

在对CKD-进展同盟（CKD-Prognosis Consortium）中800.000多名受试者的大型荟萃分析中，使用95 mL/min/1.73m2的阈值，发生PAD的风险增加，eGFR为45 mL/min时增加22%，eGFR为15 mL/min时增加2倍。

当测试白蛋白尿增加的影响时，风险趋势显示出类似程度。事实上，与5毫克/克的白蛋白尿水平相比，30毫克/克的白蛋白尿风险增加了50%，300毫克/克的白蛋白尿风险增加了约2倍。

所有这些数据都导致人们认为，降低eGFR/增加白蛋白尿与PAD之间存在指数级关联。其他传统风险因素在确定CKD患者的PAD方面发挥着额外的作用。

其中，吸烟习惯和动脉高血压已被证明与血管疾病和PAD有着广泛而一致的关系。

此外，CKD患者的PAD发病率与年龄有关，10年风险增加了28%。在PAD的传统相关性中，男性仍然是CKD患者PAD的重要预测因素。作为男性，该人群中患PAD的概率增加了40%。随着时间的推移，PAD的存在会影响个人的预后和生活质量。

在加拿大一项纳入加拿大某省卫生政策中心的40多万名患者的观察研究中，PAD的存在在CKD患者中比没有CKD的患者更常见，PAD和CKD的组合描述了下肢并发症、CV事件和死亡风险最高的患者亚群的特征。

更重要的是，与没有PAD的其他CV疾病（如中风、心肌梗死[MI]）的存在相比，PAD单独存在与预后较差有关。所有这些证据都可以证明早期发现和治疗CKD患者PAD的重要性。

CKD是一种慢性疾病，可能由许多不同的病因引起。此外，尽管有几个风险因素能够预测不同程度肾功能损害患者的未来结果，但每个因素的预后权重在CKD阶段甚至肾功能损害严重程度相似的患者之间也各不相同。这意味着CKD状态完全符合病因学和预后方面的“异质性”概念。尽管如此，无论病因不同，CKD都表现出常见的病理生理模式。

首先，CKD与促炎和促纤维刺激有关。CKD患者的组织表达以及炎症介质的循环水平，如白介素（IL-1、IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）-α、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、C反应蛋白和肾损伤分子-1（KIM-1）都会发生变化。

在炎症标志物中，其中一些，如MCP-1和KIM-1，已被证明除了考虑传统风险因素外，还改善了CKD进展的预测。CKD的炎症状态加剧了血管钙化和内皮功能障碍。

CKD的血管内皮功能障碍已在之前的研究中得到广泛研究和描述。它由一系列变化组成，包括由炎症、氧化应激和其他CKD典型风险因素（如高磷酸血症）决定的内膜介质厚度增加和血管僵硬。

细胞外基质（ECM）的不平衡也有助于CKD患者的炎症状态和PAD的发展。实验和人体研究表明，CKD患者的血液和尿液基质金属蛋白酶（MMP）水平都非常不受调节。基质金属蛋白酶-3（MMP-3）、MMP-7和MMP-9通过增加单核细胞激活和增殖具有直接促炎作用。

此外，MMP-3促进上皮向间充质转化，即上皮细胞获得预期组织纤维化的成纤维细胞表型的过程。MMP的不平衡也与PAD的发展有关。

一些MMP（MMP-1、-2、-3、-9、-14和金属蛋白酶-1的组织抑制剂也称为TIMP-1）已被证明可以加速动脉粥样硬化过程。在动脉粥样硬化斑块的情况下，MMP调节纤维帽的形成，并增加炎症量。MMP-1和-8的血浆水平增加与接受PAD血管重建的患者截肢风险增加有关。

此外，CKD的特点是基质的排泄减少，这些基质可以损害各种细胞和系统，因此被定义为“尿毒症毒素”。吲哚性尿毒症毒素硫酸吲哚氧酯和醋酸吲哚氧酯具有促血栓作用，这是由它们对外源性凝血途径和血小板活化的影响决定的。

β2-微球蛋白是一种在免疫细胞表面表达的蛋白质，即使在考虑了CKD患者的eGFR水平后，它也能改善对CV事件的预测，特别是与这些患者的PAD发作有关。

因此，可以假设CKD和PAD之间的联系是多种因素的混合，包括炎症、氧化应激、ECM成分不平衡，这些因素与PAD有关，并因CKD的伴随存在而放大。这可以部分解释自噬研究的结果，表明动脉粥样硬化疾病的严重程度从轻度到重度CKD阶段独立于其他心血管合并症，甚至在没有糖尿病的情况下也会增加。