神秘的甜三叶草病

       1933年美国正处于大萧条时期，2月的一个星期六，威斯康星州，风雪交加，一辆破皮卡在路上艰难地开着，开车的是农场主爱德.卡尔松，他绝望透顶：32年底开始他就祸不单行，两个月内他有六头牛都莫名其妙地出血死了，自他父亲起他们家族一直在这个农场用甜三叶草喂牛，从来没有出现什么意外。这天一早，又有一头牛又因为大出血死了，邻居们纷纷建议他到当地的农科站去寻求帮助。卡尔松带上这头牛、流出的一牛奶桶的不凝血和一百磅发霉的甜三叶草顶着风雪驱车190英里来到麦迪逊寻求帮助，这样下去他的牛很快就要死光了啊！

       但是那天是周六，吃皇粮的农科站的兽医们都下班了。急的都要哭出来的卡尔松看见旁边的一幢实验大楼的门还开着，赶紧把车开过去，卸下他带来的这些东西，冲进亮着灯的实验室，一把拉住一位看起来像教授的人：求求他帮助可怜的农场主！这位教授就是卡尔.林克。林克教授之前也听说过北美大草原上出现的这个怪事，根据以前的文献报道原因就是牛儿吃了发霉的甜三叶草，唯一的办法就是给牛喂没有发霉的甜三叶草，但是在当时缺很难做到，因为大家没钱买其他的牧场。他只好把这个不是办法的办法告诉可怜的农场主卡尔松，其他的他真的一无所知。望着追头丧气的农场主的背影，林克的学生斯克菲尔，一位来自德国的学生，用手反复捞起那桶不凝的牛血，痛苦咆哮着：林克教授，我们就这样让这个现象一直发生下去吗？上帝啊，我们该怎么办！林克教授对农场主说：我们一定好好研究这个问题！

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灭鼠药

       林克教授于是带领团队，花了整整六年时间，研究清楚了“甜三叶草病”的原因：甜三叶草中含有香豆素，但是在霉菌的作用下会形成双香豆素，其具有抑制凝血的作用，导致出血！大萧条时代，农场主们没有钱购买质量好的甜三叶草，只能凑合着把发霉的草给牛吃，于是导致在食用两周后出现出血，一个多月后大出血死亡。

       林克教授带领团队一共合成了200多种双香豆素。研究期间他不行患上了结核性胸膜炎，那时结核治疗手段比较简单，没有抗结核药物，就是修养。在医院闲来无事，面对美国严重的鼠害，林克想到了利用双香豆素灭鼠的可能。一般的双香豆素要2周起效，无法灭鼠。他们发现其中的第42号双香豆素，老鼠食用后3到5天死亡，灭鼠效果可以达到90%。林克把这个42号化合物命名为华法林。华法林制成的灭鼠药随后风靡全世界，林克和他的团队获得了巨额的收益。至今华法林还是灭鼠药的主要成分。

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治病

       但是林克教授一直念念不忘华法林用于人体上治病。1951年4月5日，费城一名美军新兵抑郁自杀，一口服下567mg华法林，送进一所海军医院抢救。大家都以为，这位新兵必死无疑，没想到医生们一方面给他输了大量的新鲜血浆，另一方面使用了大量的维生素K，竟然不可思议地把新兵救活了。这也坚定了林克教授将华法林应用于人体治病的信念。但是华法林作为灭鼠药太有名了，大家害怕其毒性迟迟不敢应用于临床。1955年9月，美国总统艾生豪威尔因为突发心脏血栓（肺栓塞可能性大）通过肝素和华法林联合治疗成功了。至此，华法林从鼠药走进了医院，开始了广泛应用。

       但是开始时效果不稳定，有时候引起出血，有时候效果不佳。尼克松总统患了深静脉血栓和肺栓塞在早期使用华法林治疗的，效果不佳，甚至只好手术取栓，差点危及生命。1983年国际血液标准委员会制定的国际标准化比值（INR）被世界卫生组织采用，并在美国胸科医师学会的指南中推荐治疗窗为2到3之间：大于3出血风险增大，小于2治疗效果差，2～3之间获得较小出血风险和最佳治疗效果。主要应用房颤、心脏瓣膜置换术后、肺栓塞和深静脉血栓的治疗。自此华法林在临床应用的效果也就维持稳定，尼克松在后面的华法林规律维持治疗中也是肺栓塞和深静脉血栓未再反复。目前肺栓塞治疗的标准药物就是华法林，新型口服抗凝药物的研究都是基于华法林为参照的。

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       华法林的传奇故事让我们也深深体会到了科学探索的意义。我们的丰富的中药宝库中那么多活血化瘀药物说不定有比华法林更好的成分存在，值得我们去发掘！

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        Ps：甜三叶草病的另一个故事是：国际上也逐步制定了牧草干草防霉标准和方法，甜三叶草病也再也没有发生。