虽然ALK突变属于罕见突变，在非小细胞肺癌中所占的比例并不高，文献报道4-9%不等。但由于alk+肺癌发生脑转移概率非常高。最近10年来随着放射外科技术的发展，脑转移瘤的治疗模式发生了重大的转变。另外我们知道，近年来随着alk抑制剂的不断研发，更新换代，alk+肺癌也成了研究的热点，重磅研究不断出炉。因此alk+肺癌脑转移的治疗策略的选择和演变也日益成为大家重点关注的焦点。

Alk+肺癌具有非常鲜明的生物学特点。首先是，年龄轻，与EGFR比，更年轻，多为男性，不吸烟或轻度吸烟，肺腺癌突变比例高，发病时通常病变广泛，分期晚。其次，脑转移非常常见，脑部是ALK+非小细胞肺癌常见的转移部位。有数据显示，约有25-35%的ALK+非小细胞肺癌患者在治疗前已经存在脑转移，约50%的脑转移患者诊断时存在的转移灶数量≥4个。另外，上帝在关上一扇门的同时会打开一扇窗，Alk+患者生存期超长，很多研究生存期数据直逼5年大关，甚至达到了80几个月。我们常将ALK基因融合突变称为肺癌的“钻石突变”。个人觉得钻石突变可能有三个意思。首先ALK融合突变是少见的突变；其次，拥有这个突变的患者，又是幸运的，有效药物不断涌现，总生存时间长；最后，钻石是非常昂贵的，ALK突变的靶向药与其他药物相比也非常昂贵。

首先看下一代ALK抑制剂。克唑替尼，由于不能进入血脑屏障，且同时是P糖蛋白的底物，即使入脑也会被排出。所以颅内疗效有限。从ALEX研究中克唑替尼组的数据可以看到，所有使用克唑替尼的患者1年内累积颅内进展的发生率为41.4%；基线无脑转移的患者使用克唑替尼治疗1年累积颅内进展的发生率为31.5%。Profile1004 的生存研究分析发现，基线无脑转移患者使用克唑替尼OS较化疗组有明显延长；而基线有脑转移患者使用克唑替尼后OS并无获益。这应该与克唑替尼脑内疗效差有关。故须慎重考虑基线有脑转移患者的初始治疗方式，并密切关注治疗期间脑转移的发生。如果一线选择克唑替尼，放疗应该早期介入，因为克唑联合放疗效果好于克唑替尼单用，明显改善了有效率及延缓了颅内进展时间 (7m vs 13.2 m).

二代ALK抑制剂

二代ALK抑制剂在最初设计时即考虑到要能够通过血脑屏障，以保证颅内（CSF）有一定的药物浓度，从而具有卓越的抑制颅内病灶进展的能力。下面我们看一下几个二代ALK抑制剂用于一线治疗脑转移的数据：

色瑞替尼的一线研究ASCEND-4，经盲态第三方评估，展示了色瑞替尼对于ALK+NSCLC患者良好的疗效，与化疗对比，基线无脑转移患者，中位PFS26.3个月对8.3个月，基线有脑转移患者，中位PFS10.7个月 对6.7个月。对脑转移患者亚组分析显示，色瑞替尼具有良好的疗效，研究结果提示无论脑转移病灶是否可衡量色瑞替尼均显示了优良的疗效，在基线病灶可测量的脑转移患者中，色瑞替尼的治疗较化疗可获得更高的有效率，几乎是化疗的2倍还要多，而疾病的控制时间也更持久。值得注意的是，ASCEND-4研究的试验用药为750mg空腹服用，停药和减量的比例甚至超过了化疗组，如使用450mg随餐服用的给药方式，疗效会更好。另外从ascend1，ascend5研究中可以看到，分别只有22%和15%的患者在进展时发生了脑转移。而克唑替尼1年内颅内进展发生率超过了40%,这说明色瑞替尼对于脑转移有延迟或预防的作用。

阿来替尼ALEX研究数据显示针对基线有脑转移患者阿来替尼相比克唑替尼可以给脑转移患者带来更好的疗效 – 颅内ORR 59% vs 15%,而基线有可衡量脑转移病灶患者获益更大– 颅内ORR为81% vs 50%

 布加替尼的ALTA-1L数据，可以看到布加替尼相比克唑替尼的颅内疗效更佳：基线有可衡量脑转移患者颅内ORR为78%（布加替尼）vs29%（克唑替尼）。所有脑转移患者颅内ORR为67%（布加替尼）vs17%（克唑替尼）。颅内中位PFS布加替尼组尚未达到，克唑替尼组为5.6个月。布加替尼相比克唑替尼降低了73%颅内进展风险，两组间有显著差异。

放疗有没有必要做

问题随之而来，既然二代alk抑制剂效果这么好，那么放疗有没有必要做了？

在ALEX研究中阿来替尼组患者CNS进展率仅为12%；ASCEND-1研究中，多线治疗后患者随访18个月CNS进展率也仅为22%。由此可见，二代ALK抑制剂色瑞替尼和阿来替尼均可以降低患者颅内转移的发生率。在ALEX研究中也同时发现，在无CNS进展的全身进展组，阿来替尼相比克唑替尼并没有明显的优势，阿来替尼全身进展发生率比颅内更高，这说明二代alk抑制剂优势实际上来自于对脑部病灶的控制。因此所带来的问题就是放疗需不要做，如果要做可不可以推迟做，从而避免放射治疗带来的副作用。

实际上各个指南也对放疗的参与给出了自己的解释.2019年版驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移共识指出ALK重排阳性NSCLC脑转移患者一线治疗推荐一代TKI联合放疗或新一代TKI单药治疗。克唑替尼治疗后脑转移发生率高，使用克唑替尼治疗时，建议针对脑转移灶同时进行放疗。新一代ALK-TKI药物对脑病灶控制良好，可以单一药物治疗。观察1~3个月后，若病灶最大径缩小不到30%时可联合放疗。

总的来说各个指南并没有对放疗的时机给出明确的解释，因为到目前为止仍没有前瞻性数据来对此进行说明。目前一般主要有两种策略，一个是病灶退缩到稳定时进行干预，理论支持是可以延缓耐药发生；一个是进展时再进行放疗，从而更久的规避放疗风险。就放疗医生角度而言，个人更倾向于第一种治疗方式。一旦耐药后，涉及新药选择，情况往往更加复杂，可能丧失了最佳的治疗机会。