胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，约占全部胃肠道肿瘤的0.2%。GIST生物学行为多变，一部分低复发风险病灶可以表现为长期稳定，另一部分却可以出现短期内迅速进展甚至广泛播散。约15%-50%的GIST在诊断时即属于晚期[1]。在分子靶向药物甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate，IM）用于治疗GIST之前，外科手术是原发可切除的GIST的唯一根治性治疗手段，也是>2cmGIST的标准治疗。然而，即使经过根治性手术，GIST的局部复发率仍高达40%-50%，5年生存率在28%-80%[2-4]。随着对GIST发病机制了解的深入， IM被发现可以通过特异性阻断KIT或PDGFRA信号通路从而发挥抑制GIST肿瘤细胞增殖。在此基础上，IM被用于治疗晚期GIST患者并给这部分已经丧失手术机会患者的治疗带来了根本性的改变，由此成为肿瘤靶向治疗的范例[5]。此外，目前已经有大量证据表明高复发风险的GIST术后接受IM辅助治疗可以显著降低复发风险[6]。GIST术后辅助治疗最有力的循证医学证据建立在两个重要的临床研究：ACOSOG Z9001研究和SSGXVIII-AIO研究[7-8]。前者发现1年的辅助治疗对照安慰剂可以显著改善具有显著复发风险的GIST患者的预后；后者发现3年辅助治疗对照1年辅助治疗对于高危GIST有更好的临床获益。上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科汪明

       在当前的临床实践指南中，外科手术是原发性可切除GIST的标准治疗手段。但是外科手术在晚期GIST治疗中的地位究竟如何尚不明确，尤其体现在分子靶向药物治疗时代下，外科手术治疗介入的指证、时机与方式等问题尚存争议。本文笔者拟根据国内外文献新进展且结合本单位临床工作中的经验体会，对不同类型晚期GIST的外科治疗模式加以阐述。

一、局部晚期的原发性GIST的外科治疗

       原发性GIST的最终治疗目标是获得根治性切除，在此基础上要兼顾获得阴性切缘、避免肿瘤的术中破裂以及最大程度上的脏器功能保留。局部晚期的原发性GIST包括临界可切除或不可切除，或肿瘤的大小及部位决定手术治疗可能带来较高的术中/术后风险，以及可能需要多脏器联合切除的毁损性手术。对于这部分GIST的外科治疗策略，在IM应用于GIST之前，并无过多的争议，无非是外科医师评估后做出积极治疗（手术切除）或消极处理（放弃切除）的决定。对于不接受手术治疗的局部晚期GIST患者而言，其生存接近于复发转移性GIST。

       在分子靶向治疗时代，这部分GIST的外科治疗策略出现了明显的变化。IM在晚期GIST中的巨大成功给临床医师带来思考，参照消化道癌的新辅助治疗模式，IM的术前治疗应该可以使这部分GIST患者获益：即实现肿瘤体积缩减以利于R0切除、脏器功能的保留、更小的外科手术创伤甚至手术径路的改变、肿瘤血管退缩及脆性下降带来的术中出血或破裂风险的降低等。

       局部晚期GIST术前IM治疗最早的证据来源于一系列单中心的小样本研究，但是不同中心的研究中，其入组标准与IM治疗方式都难于统一。Fiore等[9]单中心回顾性地报道了15例局部原发性GIST应用IM术前治疗的经验。15例中14例获得了影像学上可评估的IM药物反应，该研究报道的3年无病生存率（DFS）为77%，相对于该研究入组的高危GIST这一群体而言，这样的生存率显然是较为令人满意的。Blesius等[10]对晚期GIST接受IM治疗的BFR14临床研究进行了亚组分析，25例GIST属于局部晚期的原发性GIST，这部分患者对IM的反应率约为60%，其中9例患者接受了后续的外科手术切除，3年无进展生存率（PFS）及总生存率（OS）分别达到67%和89%，显著高于该研究中未接受手术治疗的局部晚期GIST患者。RTOG0132研究[11]是一项针对局部晚期GIST术前治疗的前瞻性非随机II期临床研究，30例患者入组，接受了相对短期（8-12周）的IM术前治疗后手术，术后接受2年IM辅助治疗。结果显示IM术前治疗阶段2例部分缓解，25例疾病稳定，3例无法评估。R0切除率达到77%。随访36个月时2年OS达到93.3%。但是该研究中IM术前治疗及术后2年IM辅助治疗何者对DFS起更重要的影响较难评估，因为该研究入组的病例中有很大一部分其实是属于可切除的病例。

       尽管上述循证医学证据并不十分充分，但是IM术前治疗在局部晚期GIST中的应用还是得到了各类GIST临床诊疗实践指南的推荐（包括2016年最新版NCCN指南、GIST亚洲共识和中国GIST专家共识）[12-14]。在2013年对EORTC-STBSG的10个临床中心的161例局部晚期（非转移性）GIST接受术前IM治疗的汇总分析中，80%患者对术前IM有反应，18.6%患者获得疾病稳定，R0切除率达到83%。中位随访46个月后，37例复发（其中仅5例为局部复发）,5年DFS和OS分别为87%和95%[15]。这一结果显示对选择性的局部晚期GIST开展IM和外科手术结合的联合治疗可以获得相当满意的临床疗效。

       合适的病例选择是IM术前治疗结合外科手术获得成功的关键。在开展IM术前治疗的临床实践的时候应当考虑到包括肿瘤基因型、肿瘤可切除性、肿瘤部位、IM新辅助治疗和辅助治疗时限等诸多问题。

       肿瘤基因型是决定在开展外科决定性手术之前是否需要进行IM术前治疗的一个重要因素。如果患者携带对IM不敏感甚至原发耐药的基因型，IM术前治疗将失败进而导致最佳手术时机的丧失。就基因型而言，IM术前治疗的最佳适应症是c-kit基因11外显子突变的GIST，对于PDGFRA D842V、c-kit基因13或17外显子突变，SDHB突变的GIST，应避免开展IM术前治疗；对于c-kit基因9外显子突变GIST的术前治疗应采用高剂量（600或800mg/日）的IM治疗[16]。因此，在开展IM术前治疗之前宜取得明确的GIST病理证据，并最好进行分子检测。然而，有时候通过术前取得的病例组织标本（往往是细针穿刺活检标本取得的少量样本）要开展基因突变的检测还是有一定的困难的。就笔者单位仁济医院经验，活检标本相当珍贵，应尽可能以最少的标本切片进行明确肿瘤类型的诊断，即HE染色及最基本的2个酶标（CD117及DOG1），如样本量不足则避免进行SMA、Desmin、S100等其他GIST鉴别诊断的常规酶标染色，这样可以最大限度地留存组织标本进行分子检测。

       局部晚期原发性GIST的手术治疗尽可能通过多学科MDT讨论予以评估。决定肿瘤可切除性的因素包括肿瘤大小、肿瘤部位、临近脏器毗邻、外科医师手术能力加以患者的状况、依从性甚至经济等其他综合因素加以评判。虽然在Wong等[17]的回顾性研究中，对187例GIST中的40局部晚期GIST施以多脏器联合切除，其病死率与并发症发生率与非多脏器联合切除者相仿。但是，毋庸置疑，在当前的分子靶向治疗取得巨大成功的背景下，对于局部晚期原发性GIST不进行IM术前治疗，直接实施切缘阳性的姑息性手术或带来严重影响生活质量的多脏器联合切除手术显然并不合适且存在伦理隐患。在Hohenberger主持的德国一项CST1571-BDE43临床研究中，42例局部晚期GIST中，通过IM术前治疗，26例GIST最终通过比原计划缩小范围的手术达到了切除[18]。在笔者经治的多例局部晚期GIST中，良好规划的术前治疗可以使部分贲门GIST的手术方式从可能的胸腹联合径路全胃或近端胃切除手术缩小为经腹胃部分切除；使十二指肠GIST的手术方式从胰十二指肠切除缩小为局部或节段切除；使直肠GIST的手术方式从腹会阴联合切除缩小为经肛门局部切除；也有多例原本需要行腹部正中大切口的GIST变为通过腹腔镜手术完成。在局部晚期原发性GIST的诊疗过程中，外科医师必须认识到首次手术对于患者命运的决定性作用，需要正视仅依靠个人经验治疗的局限性，重视MDT协作诊疗的重要性。

       在早期开展的针对局部晚期GIST的术前治疗的临床研究中，术前治疗的时限长短不一，没有统一。目前这一问题达成了初步一致，即术前治疗的时限应在4-12个月。充足时间的术前治疗可以使肿瘤体积达到满意的缩减[19]。在EORTC-STBSG研究中患者接受40周术前治疗，而在RTOG0132研究中患者接受最长12周的术前治疗，前者的药物反应率要显著高于后者[11,15]。药物反应率曲线的平台期的出现往往预示继发耐药的出现，因此，手术介入的时机应早于或至少不晚于这个时期。对于接受IM术前治疗的局部晚期GIST，严密的影像学检测是必须的，这点在基因型不明或不敏感时尤为重要。根据临床实践，NCCN指南推荐IM的术前应用直至手术前一日是安全可行的[12]。但根据笔者和国内其他学者经验，停药一周后手术相对于患者和医者都是较为可行的安全方案。接受过IM术前治疗的局部晚期GIST，术后应该持续多少时间的辅助治疗尚无统一规范，造成这一点的原因是IM术前治疗使术后病理标本中肿瘤体积缩减、核分裂显著减少，而上述两个参数是评估肿瘤复发风险的最重要参数。NCCN指出应根据药物治疗之前的危险度分级指导术后的辅助治疗[12]，但是术前活检标本往往不足以进行50个高倍镜视野的核分裂象计数，所以实际上往往只有肿瘤大小这一参数可用。笔者的观点是，凡是需要进行术前治疗的局部晚期GIST，不论术前及术后的肿瘤大小与核分裂象计数，术后至少应按照高危GIST进行辅助治疗。首先这部分GIST往往在治疗前具有较大的体积，本身已属高危，其次这些需要接受术前治疗的GIST往往位于外科手术困难的解剖部位（胃食管结合部、十二指肠、直肠、腹盆腔等），一旦复发，再次手术难度极大，应尽可能避免或延缓复发的发生。

二、复发、转移性GIST的外科治疗

       IM用于GIST治疗之前，外科手术被应用于治疗复发转移性GIST患者以期有限延长生存期实属无奈之举。一些情况下，外科手术也是晚期患者出现出血、穿孔、梗阻等并发症时的唯一选择。然而，单纯外科手术在这部分GIST患者中的效果差强人意。据Gold等报道，2年OS仅41%，5年OS仅25%，中位生存期仅19个月[20]。而在另一项研究中， 60例转移性GIST入组并接受手术，近20例完成肉眼无残留的切除，中位OS仅15个月[21]。

       目前，在复发转移性GIST的药物治疗上，伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼已经分别成为标准的一到三线药物。这一系列酪氨酸激酶受体抑制剂（TKI）大大地延长了复发转移性GIST患者的生存，但是不容忽视的是，随着用药时间的延长，大部分患者最终会不可避免地发生耐药[22]。高的肿瘤负荷往往预示患者的不良预后，理论上而言也会增加发生继发分子改变事件（继发突变）的几率[23]。因此，肿瘤减负荷手术被尝试用于复发转移性GIST，这一治疗方式的理论基础是肿瘤减负荷手术可以使接受IM暴露的肿瘤细胞数量最小化，从而降低发生继发突变的几率[24]。关于外科手术应用于复发转移性GIST的治疗这一问题，越来越多的单中心、小样本、回顾性的研究均证实了这一治疗方式的安全性和有效性[25-28]。然而迄今为止，尚没有足够的循证医学证据支持上述治疗方式的有效性。遗憾的是，一项国内的前瞻性临床研究（CTR-TRC-000000344）和一项欧洲的前瞻性临床研究（NCT00956072）试图提供为解决上述问题提供线索，但最终都因为入组病例数量的不足而提前终止了。因此，如何选择合适的患者、合适的手术时机和合适的手术方式仍是复发转移性GIST 治疗中有待解决的临床难题。

       就笔者的临床经验来看，与晚期胃癌或肠癌相比，在TKI药物治疗下，大多数复发转移性GIST的病程进展是相对缓慢的，仅有少部分患者会表现为短时间内的多病灶广泛进展。在病灶缓慢进展的病程中，往往表现为在部分病灶维持稳定（即IM有反应）的同时，出现部分病灶的进展（IM抵抗）。外科手术治疗的成功与否在于能否在患者体内病灶广泛进展之前有效介入，手术治疗的目的在于完整切除IM抵抗病灶，并在不增加风险的前提下尽可能多地切除IM有反应病灶。一系列已有的临床证据显示，手术对IM有反应的复发转移性GIST患者的效果显著优于IM抵抗或全身进展者[26-27,29]。在Raut等[28]的研究中，入组69例患者，其中23例疾病稳定，32例局限进展，14例广泛进展。疾病稳定组术后12个月的PFS可以达到80%；局限进展组中位PFS达到7.7个月，OS达到29.8个月；广泛进展组所有病例在术后12个月内死亡。作者总结认为这一数据至少在一定程度上肯定了手术在复发转移性GIST治疗中的价值。但是我们应当看到，在类似的回顾性研究中普遍存在的一个问题在于无法避免入组的选择偏差，即疾病稳定或局限进展的患者本身相对于广泛进展的患者有生存优势，外科手术在PFS或OS上的贡献较难进行精确分析。

       在TKI药物大大延长了晚期GIST病程的背景下，有些晚期GIST患者具有越来越多慢性疾病患者的特征。在临床随访过程中，医师会面临越来越多在病程中出现可能需要外科介入的病例，如果处理得当，可以提高患者生活质量，延长患者生存。在临床工作中，外科医师需要综合患者病情、依从性、经济状况以及自身经验和手术能力（尤其是应对术中突发事件能力），慎重对复发转移性GIST患者规划治疗方案，既不能贸然施以不恰当的手术增加医疗风险和患者的痛苦，又不能对晚期患者的症状熟视无睹、冷漠拒绝。复发转移性GIST有时会产生一系列需要急诊外科手术不得不介入的临床症状（如严重的消化道出血、严重梗阻、穿孔等）。毫无疑问，外科手术对于这部分患者指证明确，应当在充分医患沟通的前提下介入。临床上的难点在于复发转移性病灶产生临床症状，但又不属于上述急诊手术指证的情况。如笔者曾接诊1例中年女性的小肠GIST多次术后腹腔广泛转移病例，IM加量后疾病仍缓慢进展，尤其以盆腔转移病灶增大明显。患者出现排便极其困难症状，虽然影像学上缺乏典型肠梗阻表现，但患者持续腹胀，不思饮食，痛不欲生，生活质量极差。通过医患充分沟通后手术探查，切除盆腔病灶及腹腔内其他多处转移病灶并行结肠造瘘。术后患者维持IM治疗，生活质量显著改善，恢复正常工作生活，随访至今超过1年，仍处于疾病稳定状态。

       综上所述，根据现有有限的循证医学证据，外科手术的价值在局部晚期或困难解剖部位的原发性GIST中是值得肯定的。在复发转移性GIST中，外科手术的价值需要深入探索，在现有证据前提下，外科手术应限于对IM治疗有一定反应（部分缓解、疾病稳定或局限性进展）的复发转移性GIST病例或严格限制于出现并发症或急诊情况者。

       TKI药物在GIST领域的成熟应用已经进入了第二个十年，临床上TKI耐药的晚期GIST患者将越来越多。外科手术治疗与分子靶向治疗的关系不应是排他的、各自独立的，而应当是有机组合的、相互交织的、互为补充的。但是，外科医生勇于承担风险和解除患者病痛的信念还是需要推崇和鼓励的，外科医生不为，何医者而为？随着研究的深入，尤其是前瞻性研究的开展，外科手术在晚期GIST治疗中的地位将最终得以被确立和明晰。

参考文献略