肺癌是人类癌症致死的重要原因，非小细胞肺癌占所有肺癌患者的85%，严重威胁人类健康。经过多项研究表明，现靶向治疗广泛应用于其临床治疗,EGFR-TKI已经成为带有EGFR基因敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准一线治疗，显著延缓了患者的疾病进展，提高了患者的生活质量。但大多数患者在接受EGFR-TKI治疗后的8-14个月会出现继发耐药，如何解决耐药问题成为研究的热点，让我们一起来进一步地探索。

一、肺癌靶向治疗为什么会耐药呢？

1）靶向药耐药通常分为原发性耐药和继发性耐药。

原发性耐药：以肺癌为例，原发性耐药指的是患者本身虽然存在EGFR靶点突变，但由于天然存在KRAS基因突变，导致像易瑞沙和特罗凯一类靶向药治疗效果不好，使用3个月内即产生耐药。

继发性耐药：在靶向药治疗过程中，由于该靶点信号通路持续受到药物抑制，肿瘤为了逃避药物作用产生其他基因突变，抑制靶向药对EGFR靶点的治疗作用，从而导致耐药。一般用药有效时间在三个月以上。

2）至于耐药的具体机制，目前主要有3种。首先，通过基因突变产生耐药。基因检测阳性的患者约40%的基因会由原来基因产生新的基因，这会导致对原来的药物不敏感，从而产生耐药反应。其次，狡猾的癌细胞常常会“明修栈道暗度陈仓”，绕弯走另外一条路。这种情况在耐药患者中约占20%左右。除了以上两种耐药途径，剩下30%左右的患者的耐药机制，尚不明确。

二、非小细胞肺癌靶向治疗耐药的判断

如何判断患者是否出现靶向药耐药？

1、一般耐药时，靶向药控制不住肿瘤生长，会导致肿瘤增大，或者远处转移，这时患者会出现一定的症状，如之前没有咳嗽，但是最近开始咳嗽，或者脑转移后，病人会头晕，头痛，没有原因的呕吐，骨转移患者变现为疼痛，压迫神经等，这时患者就需要警惕了。

2、对于可能发生耐药的患者，最好的方法是定期去医院复查，通过肿瘤标志物和影像学检查判断靶向药是否耐药。一般来说建议所有服用EGFR-TKI药物出现疾病进展的肺癌患者都应该进行二次活检。二次活检主要分为组织活检和液体活检。组织活检主要分为开胸手术活检、支气管镜活检和经皮肺穿刺活检。针对无法获取肿瘤组织的患者可以选择基于血液NGS基因测序技术的液体活检以获得进一步治疗的机会。二次活检可以及时发现疾病进展、揭示耐药机制，和制定合适的后续治疗方案。

三、非小细胞肺癌靶向治疗耐药后的处理

（一）第一代TKI耐药后的治疗

根据NCCN指南，EGFR-TKI耐药后首先推荐进行T790M突变检测，根据患者是否有症状，是否有脑转移，是局部进展还是多发进展情况来采取不同的策略。

1、对于T790M阳性的患者：首先推荐的是奥西替尼治疗，对于缓慢进展的患者采取继续TKI治疗，对于局部进展的患者采取局部治疗，包括脑转移的放疗，单发病灶的局部放疗等，对于广泛进展的患者采取化疗的措施。

2、对于T790M阴性患者来说：可进行化疗，或者在未来研究之路上有希望根据患者的PD-L1表达选择免疫治疗。

3、对于耐药后无症状患者：可采取局部治疗或者继续一代的TKI治疗。对仅有脑转移患者可考虑局部治疗，继续应用一代EGFR-TKI。

（二）第三代TKI耐药后的治疗

因地制宜，量体裁衣：根据不同的疾病进展模式，采取不同的应对策略。

1、对于缓慢进展的患者：这类病友，全身的一个或多个病灶很缓慢地进展。几厘米的肿瘤，大半年了才增长零点几个厘米。如果是这种情况，继续奥希替尼治疗，或者奥希替尼联合一个温和的、单药的化疗，都是可取的。

2、对于局部进展的患者：病人在接受奥希替尼治疗过程中，出现某个局部的单发或者少数几个病灶的进展。比如新出现了一个骨转移，或者出现了一个不算大的肝转移。那么可以考虑继续奥希替尼治疗，同时对进展的局部加一点干预（骨转移可以放疗，肝转移可以介入等）。

3、对于全面进展的患者：病人出现了全身的、多发的、快速的进展。这类疾病进展是最凶险、预后最差的。一般我们会建议停用奥希替尼，考虑化疗或者根据耐药的原因，给予针对性的治疗。

四、结语

肺癌的发生、发展是一个多方向、多步骤的复杂网络系统，随着精准医疗的发展，靶向药物的研发如火如荼的进行中，针对不同靶点的新的靶向药物不断问世。虽然耐药问题不可避免，但是也要提醒各位患者，在服用靶向药有效时，不要老想着何时耐药，以免精神过度紧张影响治疗和正常生活。

陈玲娟 董晓荣