前列腺癌是男性中最常见的恶性肿瘤之一。在美国，前列腺癌发病率为男性恶性肿瘤的第1位，死亡率仅次于肺癌，位居男性恶性肿瘤第2位。虽然我国前列腺癌发病率一直低于欧美等发达国家，但我国前列腺癌存活率仍然低于西方国家，可能原因是新发现的患者大部分已到达局部晚期或者远处转移，失去了接受根治手术的机会，只能接受内分泌治疗，预后相对较差。因此，转移性前列腺癌的诊疗一直是前列腺癌领域的研究难题。上海市第十人民医院泌尿外科姚旭东

Hellman等在1995年提出了“寡转移”的定义。“寡转移”是肿瘤转移过程中的一种过渡状态，是原发肿瘤与广泛转移之间的一种相对短暂的过渡阶段。Singh等回顾性分析了转移性前列腺癌患者的转移灶数目和类型，结果发现患者转移部位≤5个的生存率明显优于>5个转移灶患者的生存率。过去认为转移性前列腺癌的一线治疗方法是姑息性治疗如内分泌治疗，而不宜采用局部治疗如原发肿瘤的切除或放疗。然而，越来越多的研究表明，在转移性的结直肠癌、卵巢癌、肾癌等的综合治疗中，原发灶的切除加上系统性治疗可以改善患者的总生存期。同时，近期的研究发现通过原发灶切除的减瘤手术结合全身治疗可以使寡转移前列腺癌（oligometastatic prostate cancer，OM-PC）患者生存获益。本文对减瘤手术用于OM-PC的研究进展进行综述，目的在于提高减瘤手术在OM-PC应用的认识。

1.OM-PC患者实施减瘤手术的合理性

研究表明，切除原发灶的减瘤手术可以改善卵巢癌、结直肠癌等肿瘤患者的生存。McAllister等的研究证实，原发灶肿瘤可以分泌对转移灶有促进作用的调节因子。因此，原发灶减瘤手术可能有利于减少原发灶产生的免疫抑制因子，消除促进转移灶生长的各种因子来源。同时，减瘤手术减轻了肿瘤负荷，还能够改善患者对系统性治疗的反应，延长系统性治疗的有效时间。

前列腺癌的原发肿瘤内常常有多个异质性的竞争性亚克隆，这可能导致90％的癌症相关死亡的转移灶的形成。Gudem等发现同一患者不同的转移位点有的呈线性转移，即原发肿瘤到转移灶种植；有的呈分支转移，即转移灶到转移灶种植。根据以上观点，转移性前列腺癌在发展的初期，进行原发灶的切除可能会减少线性转移的发生。

前列腺癌大部分通过血行转移到骨骼。血液循环中的肿瘤细胞一般称为循环肿瘤细胞，它被看作是原发肿瘤转移的种子。有研究证实，在循环肿瘤细胞种植到转移部位之前，肿瘤原发灶通过分泌一些膜结合囊泡调节转移灶，如外泌体可以将蛋白和核酸转移到远处器官。此外，原发灶和转移灶之间基因的相互作用也可能在转移性前列腺癌的发生过程中具有重要意义。通过减瘤手术中断该循环可能改变肿瘤的生物学特性，抑制原发灶和(或)转移灶的生长。另外，Heidenreich等研究表明，在经过半年的药物去势治疗以后，根治性前列腺切除的标本中前列腺癌细胞仍然保持部分活力。Tzelepi等也证实淋巴结转移的患者接受1年的内分泌治疗和化疗后，根据生物标志物的表达分析，发现潜在的癌症克隆依然存在于原发肿瘤中并且可能促进疾病进展。因此，减瘤手术可能在OM-PC患者的综合治疗中具有重要的地位，可以进一步消除原发灶的活性癌细胞。

2.OM-PC患者进行减瘤手术的临床效果

近年，一些回顾性研究报道了转移性前列腺癌局部治疗的临床获益及相关并发症。Thompson等在SWOG 8894试验的亚组分析发现在1 286例转移性前列腺癌患者中，148例既往接受局部治疗的患者的死亡风险较未接受根治性前列腺切除术的919例患者显著降低。Hsiao等回顾性分析了1995~2003年美国SEER数据库中的IV期前列腺癌患者，发现在接受原发灶手术治疗的患者中，可获得有利的生存获益。而Culp等对2004~2010年SEER数据库中转移性前列腺癌患者进行了回顾性分析，比较了接受局部治疗（根治性前列腺切除手术245例或放疗129例）的和未接受局部治疗（7 811例）的转移性前列腺癌患者，结果发现，5年总体生存率和预测的癌症特异性生存率发现接受局部治疗的患者其5年存活率明显得到提高。Gratzke等报道了慕尼黑关于减瘤手术在转移性前列腺癌应用的数据。1998~2010年，74例转移性前列腺癌患者进行了根治性前列腺切除术，其总体生存率为55％，而未接受手术的患者仅为21％。Wang等进行系统综述发现，与未接受局部治疗相比，原发灶的减瘤手术在转移性前列腺癌中可以降低癌症特异性死亡率并且可以提高总体生存。因此，越来越多的证据表明，OM-PC行原发灶切除的减瘤手术可以提高患者存活率。然而，OM-PC患者往往肿瘤局部分期偏晚，常有直肠、膀胱三角区和颈部、盆壁以及尿道外括约肌侵犯，如果合并有膀胱出口梗阻以及持续型血尿等则易于导致患者状态较差，因此，需要积极预防和处理OM-PC患者实施减瘤手术的相关并发症。Sooriakumaran等通过多中心研究报道了106例转移性前列腺癌进行减瘤手术的围手术期结局。结果发现约79.2％的患者没有发生任何并发症；发生切缘阳性率为53.8％，伤口感染率为4.7％。在中位数为22.8个月的随访中，94/106（88.7％）的患者依然存活。由此可见，与标准适应证的根治性前列腺切除术相比，转移性前列腺癌患者行减瘤手术相关的总体和特定并发症发生率并没有升高。Gandaglia等报道了11例OM-PC患者的进行减瘤手术的围手术期情况和远期肿瘤学结果。研究进一步证实了手术的可行性、安全性和有效性。其可能原因在于研究中严格筛选了合适的患者，术前的辅助治疗以及手术技巧的提高。但是，仍需要更多的严格设计的研究以评价减瘤手术的安全性。

3.减瘤性前列腺癌根治术的手术方式

对于部分合并有膀胱出口梗阻或持续性血尿的OM-PC患者，行经尿道前列腺切除(TURP)可能改善症状，提高生活质量。但是，TURP不是本文探讨的内容，在本文中所探讨的减瘤手术是根治性前列腺切除术。目前，文献报道的绝大多数OM-PC患者的术式均是采用开放式根治性前列腺切除术(RRP)。随着技术的进步，也有术者报道腹腔镜根治性前列腺切除术(LRP)和机器人辅助腹腔镜根治性前列腺切除术（RARP）。目前RARP用于OM-PC患者的最大宗病例报道是一项针对38例患者的单中心回顾性研究。Jang等报道RARP与RRP术后并发症相当。笔者所在的中心，绝大部分OM-PC患者采用RRP进行减瘤手术，也有部分经过仔细评估的病例采用LRP术式。本研究认为，手术方式的选择需要结合临床分期等肿瘤状态以及手术团队自身的技术特点。

4.OM-PC患者选择减瘤手术的获益人群及手术时机

虽然许多临床研究结果表明减瘤手术能改善OM-PC患者的预后，但是临床获益与患者机体耐受性的差异和疾病状态有关。Fossati等分析了2004~2011年SEER数据库中81 971例转移性前列腺癌患者的资料，并依据年龄、PSA水平、Gleason评分、TNM分期建立了预测患者3年的特异性死亡风险模型。结果发现，当预测的肿瘤特异性病死率<40%时，原发肿瘤的局部治疗能明显改善患者肿瘤特异性生存。Löppenberg等进一步纳入了患者的合并症状况，建立预测患者3年总体死亡风险模型。进一步分析发现，当转移性前列腺癌患者的3年总体死亡风险＞72%时，原发肿瘤的局部治疗不能让患者获益。该研究表明，低肿瘤负荷和年轻的转移性前列腺癌患者人群接受原发灶局部治疗可能获益更明显。

此外，OM-PC患者手术时机也非常重要，这不仅关系到原发灶可最大程度减瘤切除的机会，还关系到患者能否在手术中获益。Heidenreich等研究发现转移性前列腺癌患者在内分泌治疗的前提下实施减瘤手术能够延长激素抵抗的时间、肿瘤特异性生存时间以及无进展进存时间。但是，并不是所有OM-PC均有较长的内分泌治疗敏感期。在2015年ASCO会议报道的OM-PC临床研究中(NCT01751438)，有35例患者注册入组，其中20例患者完成了随机分组。但是在6个月的系统治疗中，有8例患者疾病进展至CRPC状态。由此可见，OM-PC患者在初始内分泌治疗时有可能很快进展至CRPC阶段而丧失了减瘤手术的机会。减瘤手术之前是否需要进行内分泌治疗还需要选择合适的病例。

近年的临床试验证据支持多西他赛化疗在激素敏感性转移性前列腺癌中的应用；而且也有证据表明在高危前列腺癌予以新辅助化疗能改善患者的预后。潘家骅等研究发现在经过严格选择的局部进展期高危前列腺癌患者中进行4周期的新辅助化疗联合全雄阻断内分泌治疗是相对安全的。基于以上观点，新辅助内分泌治疗联合化疗可能可以作为OM-PC患者术前治疗的新尝试。新辅助治疗可以缩小肿瘤体积，可能有利于肿瘤的切除，降低手术难度和减少相关并发症的发生。更重要的是新辅助治疗能够更早的了解患者是否对内分泌治疗或化疗敏感，从而指导下一步治疗。

5.OM-PC患者其他局部治疗

对于OM-PC原发病灶的局部治疗除了减瘤手术以外，还包括外放射治疗（radiation therapy，RT）、放射性粒子植入（brachytherapy，BT）及局部微创治疗如冷冻消融、高能超声聚焦治疗等。RT是局部和术后局部复发性前列腺癌的有效治疗方法，也是治疗转移性疾病的有效姑息治疗。然而其在寡转移疾病中改善生存的作用尚不清楚。Thompson等研究发现，与术前未接受放疗的患者相比，既往接受放疗的219例前列腺癌患者接受根治性前列腺切除术后死亡风险增加了22%。同时Wallis等通过倾向评分匹配分析中发现接受前列腺癌放疗的患者比接受手术的患者在长期并发症发生率更高。但是Ost等报道了OM-PC患者进行立体定向放疗能延缓疾病进展，限制肿瘤进展和转移。BT是指通过治疗引导装置将放射源植入前列腺组织内进行照射治疗的方法，以提高前列腺癌局部的剂量，从而减少直肠、膀胱和尿道的毒副作用。Culp等回顾性分析了转移性前列腺癌患者在接受根治性前列腺切除手术和BT生均得到生存获益，但是与BT相比，接受减瘤手术的患者生存改善更明显。前列腺癌的局部微创治疗在转移性前列腺癌中多用于姑息性治疗及放射治疗后局部复发的挽救性治疗手段。但目前尚无明确证据支持局部微创治疗的作用，EAU指南建议对低中危前列腺癌仅在临床试验可以应用，对高危前列腺癌不建议局部微创治疗。因此与其他局部治疗相比，减瘤手术不仅可以提高患者生存，还可以减轻原发肿瘤导致的局部症状，如肿瘤引起的相关疼痛、持续性血尿、膀胱出口梗阻等，进而提高患者耐受系统性治疗的有效性，并改善患者的生活质量。

6.转移灶的治疗

对于OM-PC患者，临床医生不能局限于原发灶的治疗，还需要同时进行转移灶的治疗，以达到最大程度的肿瘤控制。这不仅能阻止转移灶肿瘤继续转移扩散，还能提高生存期，同时避免或延迟系统性治疗相关的毒性。Ost等报道了OM-PC患者(已经接受过根治性前列腺切除术)接受了转移灶切除或非姑息性放疗，结果发现51%的患者在治疗后1~3年疾病无进展。这表明转移灶的治疗是一种潜在的有效治疗手段，能延缓疾病进展。Ost等也报道了OM-PC患者进行转移灶的立体定向放疗能延缓疾病进展。一项前瞻性、随机、多中心Ⅱ期临床研究共纳入62例患者并对其进行了中位3年的随访。主动监测组患者中位无ADT生存期为13个月，转移灶放疗组为21个月。因此，与主动监测相比，转移灶定向疗法可以明显提高OM-PC患者的无ADT生存期。

目前，多西他赛化疗已成为转移性前列腺癌的一线治疗，它可以改善患者生存期，推迟去势抵抗的出现。因此，对于OM-PC患者转移灶的系统治除了单独内分泌治疗外，内分泌治疗联合多西他赛化疗也是可选择方案。在2017圣加伦前列腺癌专家共识中，仍然有29%的专家推荐初诊的低容量负荷OM-PC患者在内分泌治疗的基础上联合多西他赛化疗；有19%的专家推荐对于原发灶治疗后复发的OM-PC患者联合多西他赛化疗。

7.现状与展望

尽管目前有证据表明OM-PC的减瘤手术是安全有效的，但是这些研究仍然存在较多问题，尤其是大部分证据来自于回顾性研究，总的样本量较小，研究存在各种偏倚等。因此，临床医生还需要更高等级的循证医学证据。目前，一些大规模前瞻性研究正在进行。然而目前唯一一篇报道的前瞻性研究显示减瘤手术虽然局部并发症的发生率较低，但是对患者的生存无显著获益，而这篇文章同样有不少缺陷：样本量小，随访时间不够长，未详细披露所入组病例的综合治疗方案信息。因此，在未来我们需要更多的前瞻性的随机对照研究来验证，希望未来能够为OM-PC患者提供新的治疗方案并能筛选合适的OM-PC患者，以使其临床获益最大化。