近年来，随着药物治疗的进步、外科技术的提高以及治疗理念的转变，转移性结直肠癌（mCRC）尤其是肠癌肝转移患者的生存率得到了显著提高。其中，原发灶与转移灶的根治性切除是目前治疗mCRC最有效的手段，然而其中约75%-90%的患者存在无法切除的转移性病变。

图1. 结直肠癌进展过程

对于伴有转移灶不可根治性切除的mCRC，如果原发灶不存在梗阻、出血或穿孔的症状，是否应对原发灶进行切除，是一个长期以来极具争议的话题。在有效的系统化疗及靶向治疗手段出现之前，晚期肠癌的全身治疗手段非常匮乏。因此，切除无症状的原发灶的做法在20年前曾风靡一时，其初衷是避免疾病进展造成的梗阻、穿孔或出血等并发症。据统计，2000年以前美国有三分之二的mCRC患者接受了原发灶切除的手术。进入21世纪以来，随着联合化疗方案以及靶向药物的问世，mCRC的系统治疗取得重大的进步，实现了对部分晚期疾病的长期控制。而肠道支架的临床普及，也为部分晚期肠癌引起的梗阻提供了更为安全的替代治疗方案。那么是否可以在不切除原发灶的情况下，通过系统治疗对原发灶达到有效的控制呢？实际上，即使在靶向药尚未应用于mCRC之前，就有研究发现初始接受系统化疗的患者后续梗阻、穿孔等并发症的发生率较原发灶切除的患者并无明显的差异[1, 2]。而当靶向药物广泛应用于mCRC后，2012年发表在JCO的NSABP C-10研究证实，对于初始无症状的mCRC，不进行原发灶切除而立即开始mFOLFOX6联合贝伐珠单抗进行全身治疗，仅有11.6%的患者在后续治疗中因为原发灶症状而不得不接受原发灶的切除，这在临床上是可以接受的[3]。这说明在现代化疗及靶向治疗过程中，原发灶无症状的mCRC患者后续发生原发灶症状的可能性正逐渐降低。另一方面，原发灶切除本身也可能给患者带来的更多的手术相关并发症，继而可能延误甚至丧失宝贵的系统治疗时机。因此，通过原发灶切除来预防晚期肠癌相关并发症的临床意义开始受到质疑。近年来NCCN，ESMO，CSCO等权威指南均不推荐对于转移灶不可切除的mCRC患者无症状的原发灶进行切除。

图2. 无法切除的转移性结直肠癌治疗策略

但是，近年来仍然存在支持对无症状原发灶进行切除的声音，其依据来源于近年来发表的多项回顾性研究。这些研究的结果表现出了惊人的一致，与不行原发灶切除而行全身治疗的mCRC患者相比，先行原发灶切除后进行全身治疗者总生存期有明显提高[4]。但是，上述研究均为回顾性研究，由混杂因素导致的选择偏倚很难避免，因此结论证据级别不高。针对这个长期悬而未决的问题，2012年以来国内外开展了多个随机对照试验。2021年，其中两项分别来自日本和欧洲的研究终于正式发布了其研究结果。

来自日本全国多中心的iPACS研究旨在评估针对初始无症状、不可切除性mCRC患者，原发灶切除后开始全身治疗较初始即开始全身治疗的生存获益[5]。165例mCRC患者随机分为原发灶切除后全身治疗(81例)和初始全身治疗(84例)两组。中位随访时间位22.0个月，在总体生存方面，初始全身治疗组mOS为26.7个月，原发灶切除后全身治疗组的mOS为25.9个月，两组没有显著的差异。另外值得注意的是，在原发灶切除后有3例发生术后死亡。此外，原发灶切除与后续更频繁、更严重的化疗不良反应相关，提示原发灶切除使患者对全身治疗耐受度下降。该研究指出，与初始即开始全身治疗相比，先行原发灶切除并没有带来生存获益，反而增加了手术相关的短期死亡率以及全身治疗耐受性的下降。

图3. iPACS研究中总生存时间OS（左）和无进展生存时间PFS（右）

来自欧洲多中心的CAIRO4研究也旨在评估针对初始无症状、不可切除性mCRC患者，原发灶切除后开始全身治疗较初始即开始全身治疗的生存获益，但目前仅公布了短期生存情况（60天内死亡率）[6]。196例不可切除的mCRC患者被随机分成原发灶切除后全身治疗(97例)和初始全身治疗(99例)两组。在60天内全身治疗组有3例（3%）死亡，而原发灶切除后全身治疗组有11例（11%）死亡。该研究也再次说明了原发灶切除增加了mCRC患者的短期死亡率。

两项研究在总体的性别构成、年龄等方面并没有显著差别。iPACS研究的患者肝转移比例为73%（120/165），而CAIRO4的伴有肝转移的比例为87%（171/196）。在PTR组，iPACS亚久的腔镜比例为45%（35/74），而CAIRO4的腔镜原发灶切除比例为73%（68/97）。原发灶pT4比例iPACS研究为42%，而CAIRO4研究为39%。原发灶切除术后开始全身治疗的时间间隔，iPACS研究为34天，而CAIRO4研究为29天。在联合化疗方案的选择上，CAIRO4研究选择了基于氟尿嘧啶为基础的联合化疗，而iPACS更为严格的采用了FOLFOX/XELOX方案。在靶向治疗药物的选择上，可能是由于研究开始时间较早，两项研究均没有对RAS突变状态进行分析，因此靶向药物均选择了贝伐珠单抗。

这两项随机对照试验的结果共同说明了一个问题，即针对转移灶不可切除而原发灶无症状的mCRC，切除原发灶不仅无益（不能带来生存获益），而且有时是有害的（化疗耐受性降低、短期死亡率升高）。而具体到初始肝转移灶不可切除的肠癌肝转移患者，尤其是肝脏局限性转移的患者，从整体治疗策略的角度考虑，对于转移灶的控制以及通过转化治疗争取根治性切除已成为重点。因此，对于无症状肝转移灶不可切除的患者，尤其是潜在可切除的病人，应首选转化治疗，争取获得根治性手术的机会。

参考文献

1.Tebbutt NC, Norman AR, Cunningham D et al. Intestinal complications after chemotherapy for patients with unresected primary colorectal cancer and synchronous metastases. Gut. 2003 Apr;52(4):568-73.

2.Poultsides GA, Servais EL, Saltz LB et al. Outcome of primary tumor in patients with synchronous stage IV colorectal cancer receiving combination chemotherapy without surgery as initial treatment. J Clin Oncol. 2009 Jul 10;27(20):3379-84.

3.McCahill LE, Yothers G, Sharif S et al. Primary mFOLFOX6 plus bevacizumab without resection of the primary tumor for patients presenting with surgically unresectable metastatic colon cancer and an intact asymptomatic colon cancer: definitive analysis of NSABP trial C-10. J Clin Oncol. 2012 Sep 10;30(26):3223-8.

4.Nitsche U, Stöß C, Stecher L et al. Meta-analysis of outcomes following resection of the primary tumour in patients presenting with metastatic colorectal cancer. Br J Surg. 2018 Jun;105(7):784-796. 

5.Kanemitsu Y, Shitara K, Mizusawa J et al. Primary Tumor Resection Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy Alone for Colorectal Cancer Patients With Asymptomatic, Synchronous Unresectable Metastases (JCOG1007; iPACS): A Randomized Clinical Trial. J Clin Oncol. 2021 Apr 1;39(10):1098-1107.

6.van der Kruijssen DEW, Elias SG, Vink GR et al. Sixty-Day Mortality of Patients With Metastatic Colorectal Cancer Randomized to Systemic Treatment vs Primary Tumor Resection Followed by Systemic Treatment: The CAIRO4 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Surg. 2021 Oct 6:e214992.