雄激素性脱发、斑秃、烧伤等创伤后的脱发等各种原因引起的脱发不仅影响外观，对患者心理也有负面影响，严重影响患者生活质量。毛囊是人体少有的一生都具有再生能力的器官，一直处于生长期、退行期和静止期的周期变化中。成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor, FGF）有23个亚型， 有FGF1亚家族、FGF4亚家族、FGF7亚家族、FGF8亚家族、FGF9亚家族和FGF15/19亚家族。在不同的组织中通过复杂的信号通路调节细胞的增殖、分化、迁移，在多种生理病理状态下发挥复杂的生物学功能。FGFs的在促进创伤修复、增殖/毛发牙齿等器官发育、糖尿病、神经退行性病变、肿瘤发生与转移等病理生理过程中都有非常重要作用。FGFs及成纤维细胞生长因子受体在皮肤及毛发均有表达，且随毛发周期或不同病理生理状态而变化，近来成纤维细胞生长因子对毛发等皮肤附属器的发育、生长的调控作用受到重视。不同FGFs对毛发生长、发育及再生作用不同甚至截然相反。本文主要综述FGFs及成纤维细胞生长因子受体研究进展，它们在皮肤和毛发表达规律，尤其不同FGFs对毛发生长、发育、再生的不同调控作用及调控机制研究进展。

FGF1

FGF1在内皮根鞘细胞中的表达能够刺激角质形成细胞和诱导真皮乳头层细胞分泌生长因子而影响外毛根鞘细胞。Nakayama F等研究发现FGF1能剂量依赖性的拮抗局部放疗导致的毛囊球部细胞凋亡，FGF1对放疗造成的毛囊损伤有预防作用但无治疗作用(22)。

FGF5

FGF5是毛发延长的抑制因子，FGF5能抑制毛发生长病诱导小鼠毛囊从生长期进入退行期。Fgf5基因敲除小鼠毛囊生长初期的第VI期延长，毛发比正常发育的小鼠长(23)。Bcl-xl基因抑制毛囊上皮根鞘外层细胞的凋亡，能促进FGF5过度表达，从而使毛发生长初期变短而抑制毛发的生长。Ito C等发现Fgf5基因的另一个转录本产生一个短的Fgf5片段（Fgf5s），Fgf5s能拮抗Fgf5抑制毛发生长的作用。他们进一步合成一个10氨基酸多肽P3，P3可以拮抗Fgf5的抑制毛发生长和复色的作用，提示Fgf5抑制剂是潜在的治疗脱发药物(24)。Higgins CA等通过全外显子组测序和纯合性映射分析发现家族性睫毛粗大患者有FGF5突变，进一步研究发现这些患者的前臂毛发也较正常对照人群长，且毛发生长期更长(25)。通过毛囊器官培养，他们也证实FGF5能抑制人毛囊生长，这为睫毛相关疾病的治疗提供一个新的靶点。

FGF9

FGF9最初发现于人类神经胶质瘤细胞系。FGF9主要分布于成骨细胞、软骨细胞、血管内皮细胞，以及皮肤、肝、肾脏、淋巴组织等。FGF9是一种肝素结合生长因子，主要与FGFR2和FGFR3结合，且需要肝素、受体和配体间形成三分子复合体。FGF9具有多种生物学活性，参与血管形成、胚胎发育、骨骼发育、性腺分化、损伤修复、细胞凋亡、神经再生、肿瘤生长等多项生理和病理过程，近来有研究发现FGF9也参与毛发再生。

研究发现真皮γδT细胞产生的Fgf9在成年小鼠创伤修复诱导新生毛囊过程中起着关键的作用(15)。当抑制Fgf9表达时，与对照相比创伤诱导新生毛囊明显减少；而当诱导Fgf9过度表达时，创伤诱导的新生毛囊明显增加。进一步研究发现Fgf9能在创伤成纤维细胞中启动一个反馈回路，能够放大新生毛囊产生需要的信号。将Fgf9基因转入到缺乏γδ T细胞的基因敲除小鼠后，外源Fgf9基因的表达可以弥补γδ T缺失下调的创伤诱导的毛囊再生数量，外源性Fgf9可以促进创伤诱导的毛囊再生。

FGF10

FGF-10是皮肤附属器、四肢、肺-支气管、牙齿等器官形成中的重要信号调节因子，是通过β-catenin（Wnt通路）等信号通路影响上皮发育的间质性刺激因子，是上皮-间质相互作用的典范(26)。FGFR2Ⅲb是FGF10的高亲和力受体，FGF10也可与FGFR1Ⅲb结合，但亲和力较低(27)。FGF10具有促进上皮细胞有丝分裂的作用，能刺激上皮细胞增殖、迁移和分化，促进皮肤创伤修复、角膜创伤修复和肺损伤修复等。

近来有研究表明FGF10能促进毛发生长。FGF10的受体FGFR2Ⅲb特异性的表达于上皮细胞，尤其在毛囊外毛根鞘有表达，这与其促进毛囊干细胞的增殖分化有关，而毛囊干细胞对毛发再生及皮肤创伤后的修复有重要意义(9)。Jang JH等在毛囊器官培养实验中证实重组人FGF-10可促进毛发的生长(28)。该研究表明，FGF-10可作为一种有效的生发成分，改善生发细胞活性和毛囊环境。也有研究发现鸡胚胎足部皮肤FGF10过表达后形成皮肤的过度生长与内陷生长，这与Wnt信号诱使表皮细胞向下移行形成新生毛发或基板的过程相似。国内Lin WH等发现外用FGF10能使小鼠提前进入生长期、延长生长期的时间，而且FGF10处理组β-catenin和Shh表达上调，证实FGF10通过上调Wnt信号通路和Shh信号通路来调节毛发周期，促进毛发生长(29)。国内王泽等发现重组人FGF10能促进实验秃毛大鼠毛囊新生与成熟。

FGF18

FGF18又被称为肝素亲和生长因子。在胚胎发育过程中，当原条延伸到胚胎中心时，FGF18开始在原条的前半部分表达，在原条的外、中、内三个胚层中均可检测到FGF18，表明FGF18参与一系列重要器官的生长发育调控过程，包括骨骼生长发育、腺垂体功能、血管形成、肿瘤发生、皮肤修复及毛发的生长。

小鼠原位杂交检测发现Fgf18在生长期的V期、VI期和退行期时主要表达在毛囊下部近毛球部分的内毛根鞘，而在静止期Fgf18主要表达在毛囊隆突部位(19)。另发现Fgf18在静止期表达水平最高，在毛发要进入生长期时表达水平迅速下降，在生长期的后期表达水平又逐渐开始增高。进一步研究发现FGF18能促进真皮成纤维细胞、毛乳头细胞、角质形成细胞和血管内皮细胞DNA合成。在静止期小鼠皮下注射FGF18可促进毛囊提前进入生长期，提示FGF18参毛发生长与毛囊周期的调控(19)。

但也有研究得出了截然相反的结果。Foxp1是保持毛发处于静止期的重要因子。Foxp1功能缺失将促进细胞的活化，使静止期缩短。Foxp1过度表达则抑制细胞增殖，使毛囊周期阻滞。Fgf18为Foxp1的关键下游基因，外源性Fgf18可纠正Foxp1敲除小鼠的毛囊干细胞过早活化(30)。Fgf18在毛囊隆突细胞表达，敲除隆突细胞Fgf18导致毛发提前进入生长期(31)。这些报道表明FGF18可能对于维持毛囊干细胞处于静止期非常重要，能抑制毛囊从静止期进入生长期。因而还需更多研究来明确FGF18对毛囊干细胞及毛囊周期的调控作用。

FGF20

FGF20和FGF9、FGF16的序列具有高度同源性，三者属于FGFs中的同一个亚家族。FGF20可以与FGFR1IIIc、FGFR2IIIb、FGFR2IIIc、FGFR2IIIb、FGFR3IIIc等受体结合，并产生不同生物学作用。研究者在FGF20对退行性神经系统疾病如帕金森病、肿瘤发生的作用等做了大量研究。FGF20通过FGFR1IIIc活化的MAPK途径介导对多巴胺能神经元的调控，对帕金森等神经退行性病变有潜在治疗价值。FGF20通过对Wnt信号通路、BMP4等信号通路进行调控，进而对毛发生长进行调节，参与毛发生长发育的多个阶段。Huh SH等利用原位杂交技术发现，敲除FGF20后，小鼠初级和次级毛囊的基板和真皮凝集都有部分缺失，毛发发育受阻(21)。他们又进一步证实FGF20作为Eda/Edar和Wnt/β-catenin的下游基因，对真皮凝集的形成和毛囊发育有重大影响。Fgf20被敲除后真皮内Wnt信号通路β-catenin的核内转移（被激活）明显减弱，靶基因Lef1表达明显降低。Whitehead GG等还在Science报告FGF20对斑马鱼鳍的再生起决定作用，不仅启动鳍的再生过程而且控制胚芽的形成(32)。

总结

综上所述，所有FGFs和FGFRs均可在皮肤检测到表达，且表达水平随毛囊周期而变化，不同FGFs和FGFRs在皮肤、毛发的表达部位和周期变化不同，提示他们参与皮肤及毛发的不同生理及病理过程。部分FGFs有促进毛发生长和再生作用，部分FGFs则能抑制毛发生长或使毛发周期阻滞。不同FGFs通过不同信号通路调节毛发一系列生物学行为，有治疗毛发相关疾病的重要临床价值，值得通过一系列细胞水平、动物水平及临床试验进一步探究相关有效性和安全性，为新药和新治疗手段研究奠定基础。