硝酸酯类药物用于心血管疾病治疗已经有百余年历史，是临床上应用最为广泛的抗心肌缺血药物之一。但是，硝酸酯类药物存在"耐药"现象，且发生率较高。一旦发生耐药不仅影响临床疗效，而且可能加剧内皮功能损害，对预后产生不良影响，因此长期使用硝酸酯类药物时必须采用非耐药方法。

一、硝酸酯类药物耐药性的定义、分类和发生机制

硝酸酯的耐药性(tolerance)是指连续使用硝酸酯后血液动力学和抗缺血效应的迅速减弱乃至消失的现象。可分为假性耐药(pseudotolerance)、真性耐药(亦称血管性耐药，vascular tolerance)以及交叉性耐药(cross.tolerance)三类。

假性耐药是指因血管外因素所致，发生于短期(1 d)连续使用后，即一开始大剂量的硝酸酯类就无血流动力学效应，常见于伴有右房高压或周围水肿的慢性心力衰竭患者，可能与交感-肾素-血管紧张素-醛固酮系统等神经激素的反向调节和血管容量增加有关。如果开始使用静脉硝酸甘油无反应，即为假性耐药，可用利尿剂来克服假性耐药现象。

血管性耐药最为普遍，发生于长期(3 d以上)连续使用后引起血管结构和功能的改变，是血管自身因素所致，发生和消失均比较迅速;交叉性耐药是指使用一种硝酸酯后，抑制或削弱其他硝酸酯或NO供体性血管扩张剂及内源性NO等作用。两者发生机制相似，可能与血管内过氧化物生成过多以及生物活似转化过程异常等有关，如巯基耗竭可导致硝酸酯在血管内的生物转化异常而导致耐药。

任何剂型的硝酸酯使用不正确均可导致耐药，如连续24 h静滴硝酸甘油，或不撤除透皮贴剂，未以非耐药方式口服几个剂量的硝酸异山梨酯或5-单硝酸异山梨酯等。早在1888年这一现象即被报告，随着硝酸酯的广泛应用，这一问题日益突出，但确切机制目前仍未明确。

由于担心患者夜间出现心肌缺血发作，在临床实践中有些医生采用早晨予患者长效缓释5-单硝酸异山梨酯，傍晚再加作用时间较短的消心痛等硝酸异山梨酯药物的做法，这样反而可能加剧硝酸酯的耐药性，应予以避免。

二、预防耐药的几种常用方法

合理用药可有效防止硝酸酯类药物耐药。

1.偏心给药法

硝酸酯耐药现象具有呈剂量和时间依赖以及短时间内易于恢复的特点。克服耐药性常采用如下偏心给药方法:

表1 偏心给药法

(1)小剂量、间断使用静脉滴注硝酸甘油及硝酸异山梨酯，每天提供8~12 h的无药期;避免大剂量给药和无间歇使用。

(2)每天使用l2 h硝酸甘油透皮贴剂后及时撤除。

(3)偏心方法口服硝酸酯，保证8~12 h的无硝酸酯浓度期(nitrate free interval)或低硝酸酯浓度期(nitrate low interval)，给药方法可参考下表。

2.间歇给药法

间歇给药法的间歇期取决于药物的半衰期，保证每日有一定时间的无硝酸酯期:硝酸甘油需大于8~12小时;硝酸异山梨酯需大于12~14小时。

但不是所有患者都可以采用间歇给药法或偏心给药法。对于严重不稳定性心绞痛，采用间歇给药法或偏心给药法，在深夜或凌晨时，体内药浓度降低至最低水平，易发生心绞痛，即所谓的"零点现象"或"反跳现象"。

3.逐渐增量法

为避免"零点现象"，可采用逐渐增量法，即早、中、晚分别给予硝酸异山梨酯5 mg、10 mg、15 mg，可避免耐药和零点现象。也可在采用偏心给药法时在睡前加服1次非硝酸酯类扩血管药，如硫氮卓酮、氨氯地平等，既可避免硝酸酯类药物耐药，又可避免零点现象的发生。

4.预防性给药

对于稳定性心绞痛患者可，采用体力活动前临时预防性服用硝酸酯类药，或出现胸闷先兆时再舌下含服，平时不用硝酸酯类药，这样也可避免耐药产生。

三、联合用药

有研究表明，巯基供体类药物(例如卡托普利)、β受体阻滞剂、他汀、ACEI或ARB以及肼苯哒嗪等药物可能对预防硝酸酯耐药有益，同时这些又多为改善冠心病和心力衰竭预后的重要药物，因此提倡合并使用。

在无硝酸酯覆盖的时段可加用β受体阻滞剂(抑制硝酸酯所致的神经内分泌激活)、钙通道阻滞剂等预防心绞痛和血管反跳效应，心绞痛一旦发作可临时舌下含服硝酸甘油等予以终止。

目前推测自由基可能造成有机硝酸盐的耐药。联合使用维生素C、维生素E等自由基清除剂，可维持血管对硝酸甘油的敏感性，防止硝酸酯耐药的发生。此外，有研究显示补充叶酸也可预防耐药的发生。

限制水钠的摄入、联合使用利尿剂，减轻水钠潴留，可预防或改善心力衰竭时的假性耐药。