【病史概述】

Ø 刘XX，48岁，男性

Ø 2016年3月首次入院

Ø 主诉：咳嗽、咳痰1月

Ø 吸烟20余年，每日20-30支；余既往史、个人史、家族史无特殊

Ø PS 1分

Ø 体格检查：浅表淋巴结未扪及肿大；颈面部皮肤潮红、肿胀，颈静脉充盈，胸壁浅表静脉曲张，心肺腹查体无特殊

Ø 肿瘤标记物：CA-125    261.31 U/ML（正常值＜35 U/ML）

            CA-153     64.51 KU/L（正常值＜35  KU/L）

【辅助检查：基线影像学检查】

基线 2016-03-31

基线 2016-04-06

Ø 胸部CT：右上肺前段结节影；双侧锁骨上区、纵隔内及双肺门多发肿大淋巴结

Ø 脑部MRI：右侧脑室后角后下方强化结节

Ø 骨显像：左第9后肋放射性异常浓聚

Ø 腹部CT未见其他远处转移

【辅助检查：EBUS-TBNA】

4R及隆突下淋巴结穿刺物

活检病理：低分化鳞癌

患者肿瘤标志物高（CA-125、CA-153升高），是否含有腺癌成分？

【诊断】

原发性支气管肺癌  右上肺 中央型 低分化鳞癌

分期：T4N3M1c IVb期

转移：胸膜、心包、脑、骨

EGFR、ALK状态未知

【治疗方案及疗效评估】

一线治疗方案

Ø 治疗方案：2016.04.03—05.07   紫杉醇脂质体+顺铂+恩度   × 2周期

          2016.04.14—04.28   胸部姑息放疗（剂量：95% PTV 30Gy/10f）

Ø 治疗时间：2016.04.03—05.07

Ø 疗效评价：SD

Ø 第一次基因检测：免疫组化：ALK阳性

NGS（肺组织）：ALK-EML4复杂重排

Ø 第一次基因检测：免疫组化：ALK阳性

NGS（肺组织）：ALK-EML4复杂重排

讨论一

IHC和NGS检出ALK重排后的治疗选择：

Ø 继续完成紫杉醇脂质体+顺铂+恩度化疗？

Ø 中止化疗，换用ALK抑制剂克唑替尼靶向治疗？

Ø 其他？

 克唑替尼对ALK阳性肺鳞癌患者的确切治疗效果尚不可知.          鳞癌和腺癌的靶向突变存在不同

Ø EML4-ALK重排在非小细胞肺癌基因突变中所占比例较少，约3%-5%，在肺鳞癌中发生率更低

Ø 克唑替尼的PROFILE系列研究中入组患者都只纳入极少数肺鳞癌

二线治疗方案

Ø 治疗方案：2016.05.27开始口服克唑替尼治疗

Ø 治疗时间：2016.05.27

Ø 疗效评价：PD

经克唑替尼治疗2个月后局部进展

                         2016-07-28 脑MRI

基线右侧脑室后角后下方病灶和左侧枕叶新发病灶

讨论二

经克唑替尼治疗2个月后局部进展（肺部病灶稳定，脑出现新发转移瘤）治疗选择：

Ø 克唑替尼+头部放疗？

Ø 换用第二代ALK抑制剂治疗？

Ø 其他？

Ø PROFILE 1014研究的亚组分析表明克唑替尼对中枢神经系统转移缺乏效果

Ø Brigatinib的1/2期临床试验结果显示对于克唑替尼耐药和脑转移患者有显著疗效

Brigatinib治疗克唑替尼失败的ALK阳性NSCLC

Brigatinib治疗伴随脑转移ALK阳性NSCLC

Ø 1，颅内ORR，ALTA试验中A组为46 %, B组中为67 %。颅内ORR在先前未接受放疗或放射后进展的亚组中相似

Ø 2，中位颅内无进展生存期（iPFS）；ALTA试验A组为 15.6个月；B组为18.4个月

三线治疗方案

Ø 治疗方案：2016.08.01—2017.02.15，建议继续克唑替尼+头部放疗，患者自行外购并口服第二代ALK抑制剂Brigatinib治疗

Ø 治疗时间：2016.08.01—2017.02.15

Ø 疗效评价：PD

第二次基因检测：NGS（外周血）：RB1基因

讨论三

经Brigatinib治疗后疾病进展（肺部病灶较前增大）治疗选择：

Ø 化疗？

Ø 换用其他ALK抑制剂治疗？

Ø 其他？

四线治疗方案

Ø 治疗方案：2017.03.24—2017.04.22   吉西他滨+顺铂  2周期化疗

Ø 治疗时间：2017.03.24—2017.04.22

Ø 疗效评价：PD（2017.05.05）

Ø 第三次基因检测：NGS（外周血）：RB1基因

Brigatinib加量治疗

II期临床试验（ALTA）证明：

Brigatinib可以随着给药量升高而增强疗效，在更高剂量下，患者可以达到更长的无进展生存期

因此，使用Brigatinib的患者出现疾病进展时，可以通过提高药物剂量来维持治疗

五线治疗方案

Ø 治疗方案：2017.05.11—2017.09.18   brigatinib加量治疗   

Ø 治疗时间：2017.05.11—2017.09.18

Ø 疗效评价：PD

经Brigatinib加量治疗后进展（肺部原发病灶较前增大）

   2017.5.5基线

2017.6.15治疗1月后复查上纵隔气管旁病灶较前稍缩小、脑转移灶基本显示不清

2017.9.18治疗3月后复查PD 上纵隔气管旁病灶较前增大 脑转移灶消失

讨论四

经Brigatinib加量治疗后进展（肺部原发病灶较前增大）治疗选择：

Ø 换用其他ALK抑制剂靶向治疗？

Ø 化疗？

Ø 其他？

Lorlatinib对ALK耐药突变广泛有效

Ø ALK域的继发突变可以诱导一代和二代ALK抑制剂的耐药1。

Ø Lorlatinib是选择性作用于ALK和ROS1靶点，并有广谱抗ALK耐药突变的的抑制剂1, 2（包括G1202R）

Lorlatinib I/II期临床试验的主要数据

Ø 客观缓解率：47%，其中3人完全缓解，22人部分缓解

Ø 中位无进展生存期：ALK阳性患者群体是12.7个月

Ø 最值得注意的是：已服用过一种和至少两种ALK靶向的ALK阳性患者ORR分别为57%和42%，对脑转移的患者疗效显著

六线治疗方案

Ø 治疗方案：2017.10.10—2017.11.13   劳拉替尼原料药靶向治疗   

Ø 治疗时间：2017.10.10—2017.11.13

Ø 疗效评价：PD

Ø 第四次基因检测：NGS（外周血）：RB1基因

 NGS（胸水）

讨论五

ALK抑制剂耐药的机制主要分为两种类型：

Ø ALK的二次突变及ALK基因拷贝数的增加

Ø 旁路的活化，例如EGFR、KRAS、KIT、MET等

1、经克唑替尼、Brigatinib、劳拉替尼、化疗后疗效均欠佳原因可能：

     EML4-ALK复杂重排？RB1基因变异有一定作用？未检测出的新的耐药机制？

2、患者下一步治疗该怎么选择？

七线治疗及随访方案

Ø 治疗方案：2017.11.22给予化疗10分钟患者出现气促、呼吸困难等严重不良反应，经停药及对症处理后缓解

              2017.11.26-2017.12.17   培美曲塞单药化疗  2周期 

Ø 治疗时间：2017.11.22- 2017.12.17

Ø 疗效评价：PD

出院后定期随访：患者后期主要因肺部感染于别院就诊，并于2018.2.9去世

【总结】患者治疗策略一览

【思考】

Ø ALK通路的复杂性、异质性、再次活检

Ø 三代ALK通路抑制剂的“排兵布阵”

Ø 免疫治疗

Ø 抗血管生成治疗

Ø 局部治疗（肺部病灶放疗、消融治疗、颅内进展、胸水进展）