肺肉瘤样癌的诊治现状

近日收治2例肺部罕见肿瘤，1例肺母细胞瘤，1例肺肉瘤样癌伴神经内分泌分化。

老年男性患者A：该患者于2020年3月31日确诊肺母细胞瘤（ROS1基因融合突变，PD-L1 70%+）。与患者及家属充分沟通，因患者甲状腺后方、纵膈、双侧锁骨上区等多发淋巴结转移，无手术适应症，遂行2周期TC方案化疗（多西他赛+顺铂），同时口服第一代ALK-TKI克唑替尼。目前第一次复查提示肺部病灶及所有淋巴结明显缩小，仍无手术适应症。患者拒绝继续化疗，遂继续口服克唑替尼，我们将密切观察后续病情变化。

中年女性患者B：该患者于2020年5月确诊左上肺肉瘤样癌伴神经内分泌分化（EGFR基因19号外显子缺失突变，PD-L1 50%+）。与患者及家属充分沟通，因患者左肺肿瘤包绕左肺门大动脉，无手术适应症，遂行1周期TC方案化疗（多西他赛+顺铂），患者目前仅完成1周期化疗，我们将密切观察后续病情变化。

接下来我们一起学习一下肺部罕见肿瘤：肺肉瘤样癌。

肺肉瘤样癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma, PSC）是一类罕见的非小细胞肺癌的统称，约占肺恶性肿瘤的0.1%-0.5%，按照2015年世界卫生组织（World Health Organization, WHO）对于肺恶性肿瘤分类标准，属于肺恶性上皮细胞肿瘤，包含5个亚型：多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤。该类疾病无典型临床症状，但影像学有一定特点，确诊需要病理和免疫组化检查。治疗原则与其他非小细胞肺癌相似，早期患者是以手

术为主的综合治疗模式。但对放化疗不敏感，容易复发和转移，预后不良。随着分子病理学发展，靶向治疗和免疫治疗可能会有广阔的应用前景。

1.病理特征：

目前组织学研究认为，PSC是一组起源于相同原始上皮、经上皮-间质转化（EMT）后形成的一组转化性癌。大体形态：可为中央型或外周型，多位于上叶。癌肉瘤主要为中心型，多形细胞癌和肺母细胞瘤多为外周型。肿瘤多体积较大，且侵犯胸壁。大体形态上边界较清晰，伴有坏死和出血，质地可软，也可坚硬，或呈胶样。单纯从大体形态上，难以与其他类别NSCLC相鉴别。 组织学形态：①多形性癌：最多见的亚型，指鳞状细胞癌或腺癌或未分化的NSCLC中至少含有10%的梭形细胞和（或）巨细胞，或只含有梭形细胞或巨细胞的分化差的NSCLC；②梭形细胞癌：几乎全部为梭形细胞构成；③巨细 胞癌：几乎全部为巨细胞（包括多核巨细胞）构成；④癌肉瘤：NSCLC（主要为鳞癌和腺癌）和伴有异源性成分的肉瘤 （如横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤）构成的恶性混合型肿瘤；⑤肺母细胞瘤：由原始上皮成分和间叶成分构成。

2.临床特征

PSC好发于老年男性，重度吸烟患者多见，男女比例约1.5:1，平均年龄65岁-75岁。常见表现为胸痛、咳嗽、 咳血、呼吸困难和体质量下降等，大约70%患者就诊时为局部晚期或远处转移。PSC复发、远处转移常见，常见 的转移部位是肺、骨、肾上腺、胸膜和脑，还有皮肤转移 瘤、小肠转移瘤，90%的肺肉瘤样癌存在血管侵犯，其容易复发转移可能与此有关。 PSC在计算机断层扫描（computed tomography, CT） 上的表现有一定特点：肿瘤多为单发；直径较大，多>3 cm， 有的可达到18 cm；中心型或外周型，圆形，密度均匀，边 缘光滑，可有毛刺或分叶，钙化少见；增强CT呈环形或斑 片状强化；胸壁侵犯和（或）胸腔积液征象。另 有学者在正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography-CT, PET-CT）检查中发现，和普通NSCLC相 比，PSC有更高的平均SUVmax值（PSC组 vs 普通NSCLC 组，15.11 vs7.66）。

3.诊断

PSC的临床特征和影像学检查虽然有一定特点但确诊 仍需要病理和免疫组化检查。该类肿瘤肿瘤-淋巴结-转移（tumor-node-matastasis, TNM）分期和肿瘤分级同其他NSCLC。PSC

各类的组织形态学特点前面已述，但在组织细胞形态学上难以确定时，免疫组化检查就起着非常重要的作用，可以用来鉴别诊断。目前临床上针对肺肉瘤样癌常用的免疫组化检测指标主要包括两大类：一类是上皮生物学标记物，包括：细胞角蛋白（cytokeratin, CK）、上皮细胞膜抗原（epithelial membrane antigen, EMA）、抗细胞角蛋白单克隆抗体（anti-pan cytokeratin antibody, AE1/AE3）、甲状腺转录因子1（thyroid transcription factor 1, TTF-1）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、CAM5.2、细胞角蛋 白7（cytokeratin 7, CK7）、

p40、细胞角蛋白5/6（cytokeratin 5/6, CK5/6）等；另一类是间质细胞生物学标记物，包括：

波形蛋白（vimentin）、结蛋白（desmin）等。在肺肉瘤样 癌上皮和肉瘤两种成分区域，上皮标记物和间质标志物均可呈阳性表达。另外，PSC和恶性黑色素瘤、间皮瘤、肉瘤等在免疫组化上有重叠之处，需要鉴别。

获取组织学标本常用的方法有手术、穿刺活检、支气管镜活检等。PSC术前确诊非常困难，而且部分晚期患者有可能会因为无法获得组织标本或组织标本量少而漏诊或被 诊断为其他类型的NSCLC。Lin等报道69例PSC经支气管镜活检或经皮肺穿刺活检，只有8例在术前确诊（11.6%）， 其他被误诊为鳞癌或腺癌，误诊的原因包括肿瘤的多分化趋势、组织量少和不典型的细胞形态，而且大多数术中冰冻病理结果和最终病理结果也不一致。2015版WHO肺肿瘤病理分类中指出，多形细胞癌、梭形细胞癌、巨细胞癌3种不能通过小活检和细胞学来诊断，癌肉瘤和肺母细胞瘤在小活检和细胞学上诊断也非常困难。因此，需要有足 够的外科标本，结合免疫组化和显微镜检查才能获得明确诊断。但临床上PSC多数为晚期患者，获得足够的外科标本常常有困难，所以如何从小标本获得诊断是临床的一个亟待解决的问题，Pelosi等提出了改良的波形蛋白组织学 评分（modified vimentin histologic score, M-VHS），对活检标本和外科标本进行对比，发现评分大致相当，所以提出 M-VHS对小活检标本的诊断有一定价值。

目前发现PSC肿瘤组织中存在多个基因异常，有报道PSC的肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）明显高于非PSC的NSCLC（20% vs14%, P=0.056）。最常见的有 EGFR

、TP53、KRAS、ALK和MET等，这些基因改变可单独存在，也可同时发生。EGFR、TP53、KRAS、ALK和MET 的突变率分别为0%-28.1%、58%-74%、3%-34%、3.5%-10.7%和 13.6%-31.8%

，另外还有PIK3CA、STK11突变，ALK易位， CDK4、BRAF、HER2、RET等基因组改变。其中EGFR、 ALK和MET均为PSC重要的驱动基因，可以作为靶向治疗的参考依据。KRAS突变和不良预后显著相关，其检测对判断PSC的预后具有参考价值。另外，Lococo等发现 PD-L1

表达与总的基因突变负荷呈正相关，尤其是KRAS突 变状态相关（PD-L1阳性率在KRAS突变型和野生型分别为 44.4%和12.0%）。由于PSC中基因异常比较常见，多数学者推荐对其进行更多基因的检测，进行深入研究，也许能给部分患者带来新的治疗机会。

4.治疗 

治疗原则同其他NSCLC，是以手术为主的综合治疗策略。对于可切除肿瘤，应行肺叶切除或全肺切除加纵隔淋巴结清扫术，化疗（以铂类为基础的联合化疗方案）和放疗也可选择，靶向治疗和免疫治疗有应用前景。对于早期PSC，手术仍然是首选治疗方案。以铂类 为基础的联合化疗方案是NSCLC的标准辅助化疗和姑息 化疗方案，也通常用于PSC。但由于

PSC发病率低，对照研 究少，所以化疗对PSC的治疗价值尚无定论，各类报道 结论差异较大。Karim等回顾性对比了手术加化疗、单纯 手术、单纯化疗和单纯观察的治疗效果，中位生存期分别 为457.6 d（95%CI: 206-1,187）、713.5 d（95%CI: 246-1,138）、 256 d（

95%CI: 114-600）和205.5 d（95%CI: 98-447），认为 进展期PSC患者似乎未能从化疗中获益，但作为术后辅助 治疗手段还是可以考虑。Lin等研究认为对早期PSC患 者，新辅助化疗和辅助化疗均不能带来生存获益；对于晚 期PSC，应用吉西他滨联合顺铂（GP）或紫杉醇联合顺铂 （TP）方案化疗，客观缓解率达21.9%，中位生存时间14个 月，疗效和同期NSCLC

近似。另一项多中心研究纳入97 例晚期PSC患者，应用含或不含铂类的一线化疗方案，中

位生存期6.3个月。化疗对晚期PSC疗效的差异，可能与 各研究中术后复发转移患者和初始为IV期患者的比例不同有关，需要进一步研究。总体来说，PSC对多种化疗药的耐药可能是其化疗效果差、预后差的原因。2015版WHO肺癌分类中，建议含有腺癌成分的肉瘤样癌行EGFR突变和A LK基因融合检测，可以给一部分晚期PSC患者带来新的治疗机会。在

PSC中EGFR突变率不一，有报道22例患者中无EGFR突变；另有33例PSC患者中统计，有9例EGFR突变。Chen报道141例PSC患者中， ALK重排阳性者5例，占3.5%，同其他类型NSCLC的阳性 率相似。但TKI在PSC中应用的报道很少。有报道1例肺 多形细胞癌术后复发患者，EGFR 外显子19缺失，接受吉非 替尼治疗，获得了35个月完全缓解。牛海涛等报道84 例PSC患者中，ALK融合基因阳性者9例（10.7%），均接受 克唑替尼治疗，

1例疗效评估为完全缓解，6例部分缓解，2 例疾病稳定，其1年、3年、5年生存率分别为

100%（9/9）、 100%（9/9）和88.9%（8/9）。但也有学者认为单独TKI治疗可能无效。c-

MET被认为是继EGFR基因突变和ALK基因融合之后，NSCLC又一个重要驱动基因，是NSCLC

潜在的治疗靶点。Liu等报道MET基因突变导致外显子14 的转录后缺失在PSC中常见，突变率为22.2%（8/36），克唑替尼能有效抑制MET外显子14突变细胞株的生长，同时报道1例MET外显子14突变患者服用克唑替尼后疗效显著。 另外BRAF突变也较常见，近期有报道1例BRAFV600E突变 的晚期PSC患者，接受威罗非尼治疗10个月，疗效评价部 分缓解（partial response, PR）。Lococo等分析了43例外 科手术后的PSC，发现25%的PSC患者PD-L1显著表达，Kim 等报道41例肺多形细胞癌中PD-L1和PD-L2表达率分别 为90.2%

和87.8%。但PD-L1抑制剂在PSC中的应用多为个案报道，Schrock等报道1例IV期PSC患者应用派姆单抗10 个月，疗效评价PR，并指出肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB

）高的患者对免疫治疗的应答较好，另有1例 PSC伴小肠转移瘤的患者接受纳姆单抗治疗

3个月后疗效 评价PR，因肺炎停药，7个月后复查，病情未进展。

5.预后

PSC作为一类特殊类型的NSCLC，恶性程度较高，容易复发和转移，预后不良。影响其预后的因素包括是否发 生远处转移、肿瘤大小、是否完整切除、TNM分期、ALK 融合基因状态、组织亚型等。 手术切除的PSC的5年生存率为12.6%-54.3%，有报道 近半数（43/99）患者会出现复发或转移，平均术后复发时 间为6.8个月。PSC和普通NSCLC相比，是否恶性程度 更高、预后更差有一些争议，曾有研究表明PSC和普通NSCLC预后无显著差异，但近期的报道多数认为PSC 比普通NSCLC侵袭性更高，预后更差。一项研究分析了 87,880

例手术治疗后的NSCLC生存情况，通过倾向性评分 筛选，对比了1,921例PSC和758例其他类型NSCLC生存情 况，前者OS明显低于后者（HR=1.60; 95%CI: 1.31-1.97）。 Martin等

报道63例接受根治性手术的PSC患者生存资 料，应用1:1倾向性评分与同期1,133例NSCLC比较，5年生 存率分别为24.5%和46.3%。

综上所述，肺肉瘤样癌是一类异质性强的肿瘤的统称，发病率低，诊断有一定困难，恶性程度较高，容易复 发转移，对放化疗不敏感，手术治疗是目前最有效的治疗方案。随着分子生物学的发展，可对更多的生物标志物进行检测，对PSC的诊断和治疗起到重要作用。靶向治疗和 免疫治疗可能会给那些传统手段无效的患者带来新的希望。