仑伐替尼（乐伐替尼，乐卫玛）是一种口服多靶点抑制剂，除了能抑制参与肿瘤增殖的RTK（包括血小板衍生生长因子受体PDGFR，KIT和RET）外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3 ）和成纤维生长因子受体（ FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4）的激酶活性，堪称靶向神药。

现有一项帕博利珠单抗联合含铂双药二联仑伐替尼对比帕博利珠单抗联合含铂双药治疗未经治疗的转移性非鳞非小细胞肺癌患者的随机、双盲III期临床研究正在进行患者招募，这是有机会将免疫治疗界如有神话般存在的K药（帕博利珠单抗）和治疗史上具有里程碑意义的靶向药仑伐替尼相结合，是目前肺癌治疗上不可多得的强强联手，符合条件的患者将获得免费用药机会。

要点提示

（1）年龄≥18岁，性别不限。

（2） 组织学或细胞学确诊的IV期非鳞非小细胞肺癌。

（3）已确认不适合于EGFR-、ALK-或ROS1-靶向治疗作为主要治疗方式。

（4）基于RECIST 1.1，有可测量病灶。

（5）提供肿瘤组织标本, 用于中心实验室检测肿瘤PD-L1的表达水平。不接受当地实验室对PD-L1的检测结果。

（6）预计生存时间＞3个月。

（7）ECOG体能状态评分为0或1分。

研究者信息及联系电话

1. 主要研究者信息

单位名称：华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心

姓名：董晓荣  教授

职称：主任医师

电话：027-85728022

通讯地址：湖北省武汉市江汉区邬家墩156号协和肿瘤中心

研究咨询人员：卢晓黎

电话：13871244098

主要研究药品

仑伐替尼：一种酪氨酸激酶（RTK）受体抑制剂，可抑制血管内皮生长因子，抑制其它促血管生成和肿瘤发生通路相关的RTK 。减少免疫抑制性骨髓来源的细胞，并诱导活化的细胞毒性T细胞，促进抗PD-1的抗肿瘤活性。仑伐替尼是一种具有潜在分化特征的多受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKi)。它可抑制3种主要血管内皮生长因子(VEGF) 受体(VEGFR)(VEGFR1、VEGFR2 和 VEGFR3)以及成纤维细胞生长因子受体(FGFR)(FGFR1、FGFR2、FGFR3 和 FGFR4)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR) α、c-kit和RET原癌基因;这些受体在肿瘤血管生成、肿瘤进展和肿瘤免疫修饰中发挥作用。

帕博利珠单抗：是一种针对PD-1的高度亲和力抗体，它在PD-1通路中，能够阻断

两种配体（即抗原递呈细胞和肿瘤细胞表达的PD-L1和PD-L2）与PD-1相结合 。

另一方面也可以通过阻断PD-1受体与其配体相结合，能够再次激活肿瘤微环境中的肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞，并能够再次激活抗肿瘤免疫。

研究依据和目的

KEYNOTE-189显示，与标准化疗相比，帕博利珠单抗加用培美曲塞和铂类药物的化疗（卡铂或顺铂）可显著延长总生存期 和无进展生存期。这些结果确立了帕博利珠单抗加用化疗成为非鳞状 NSCLC患者1线治疗的有效选择。另外，在早期研究中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗使用表现了显著且优效的抗肿瘤效果。 本研究旨在进一步评价：仑伐替尼+帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类化疗药物的联合治疗方案作为转移性NSCLC成年患者的一线治疗的安全性和有效性。

研究试验设计

l  这是一项 III 期、随机、双盲、活性药物和安慰剂对照、平行组、多中心研究，旨在比

较仑伐替尼与匹配安慰剂联合帕博利珠单抗和含铂双药化疗在转移性非鳞状 NSCLC 初治受试者中疗效和安全性。

l  试验范围：全球多中心

招募对象
以下为详细招募信息，如果情况大概符合可直接联系工作人员咨询细节。

入选标准：

1. 患有组织学或细胞学确诊的 IV 期（美国癌症联合委员会[AJCC]第 8 版或最新版 本）非鳞状 NSCLC。

注：混合肿瘤将按主要细胞类型进行分类；如果存在小细胞成分，则受试者不符合入组条件。

2. 已确认不适合于 EGFR-、ALK-或 ROS1-靶向治疗作为主要治疗

注：没有 EGFR突变、ALK 突变以及没有 ROS1 基因重排或者有 KRAS 突变。

3. 根据 RECIST 1.1，有可测量病灶。

注：在既往放疗区域的可测量的病灶，如果放疗后有该病灶进展的证据，则可以认为该病灶是可测量的（符合靶病灶的选择标准）。

4. 已提供未经辐照的存档或新鲜的活检芯针或切除获取的肿瘤病灶组织。

5. 在签署知情同意书（ICF）时，年满 18 周岁，性别不限。

6. 预期生存至少为 3 个月。

7. 在首次给予研究治疗之前 7 天内（但在随机分组前）的 ECOG评分为 0 或 1 分。

8.所有入组受试者（不论男女）同意在整个治疗期及仑伐替尼/匹配安慰剂末次给药后至少 30 天内和化疗剂末次给药后长达 180 天内采取有效避孕措施。女性受试者需为未怀孕或未哺乳（只适用于有妊娠可能的女性）。男性受试者不得捐精。

10. 受试者（或法定代表人（如适用））提供本研究的书面知情同意书。

实验室检查值

11.  具有下表（表 2）中定义的适当的器官功能。在研究开始前 10 天内必须采集样本。

排除标准

1. 有已知的未治疗中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎。既往脑转移病灶接受过治疗，且影像学提示稳定（即通过重复影像学检查发现经过治疗的脑转移病灶在至少 4 周内无疾病进展证据[重复影像学检查必须在筛选期间进行]）、临床情况稳定并且在首次给药前至少 14 天内不需要类固醇激素治疗的患者才可能进入本研究。

2. 有需要全身性类固醇激素治疗的（非感染性性）间质性肺炎的病史或现患有间质性肺炎/间质性肺病。

3. 有肿瘤空洞、肿瘤包绕或侵犯大血管的影像学证据。此外，应考虑肿瘤接近大血管的程度, 仑伐替尼治疗后，有肿瘤缩小/坏死相关的严重出血的风险时，需排除。（胸部的大血管包括主肺动脉、左肺动脉、右肺动脉、4 个肺静脉、上腔静脉、下腔静脉和主动脉）。

4. 有其他恶性肿瘤的病史。除非受试者接受了可能的治愈性治疗，且治疗后至少 3 年无疾病复发。

注：至少 3 年内无复发的要求不适用于 NSCLC。该时间的限制也不适用于接 受了成功的根治性皮肤基底细胞癌、浅表性膀胱癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌或其他原位癌切除的患者。

5. 有活动性自身免疫性疾病（过去 2 年中需要全身治疗 [使用疾病调节药物、皮质类固醇或免疫抑制药物]）。替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）可允许使用。

6. 被诊断为免疫缺陷或在首次给药前 7 天内正在接受长期全身性类固醇治疗（泼尼松每日剂量超过 10 mg 或等效剂量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。

7. 已进行了异体组织/实体器官移植。

8. 有已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染病史。除非当地卫生部门强制要求，否则无需强制进行 HIV 检测。

9. 有已知的乙型肝炎病史（被定义为乙型肝炎表面抗原[HBsAg]阳性或检测到 HBV DNA）或已知的活动性丙型肝炎病毒感染（定义为可检测到 HCV RNA[定性]或 HCV 抗体阳性[如果 HCV-RNA 不是当地标准检测方法]）。除非当地卫生部门强制要求，否则无需强制进行乙型肝炎或丙型肝炎检测。药

机密

10. 有研究者认为可能影响口服药物吸收的胃肠道疾病病史或手术史。

11. 在首次给药前 2 周内出现活动性咯血（至少 0.5 茶匙鲜红血液）。

12. 在首次给药前 12 个月内有明显的心血管损害，包括纽约心脏协会（NYHA）II 级以上的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死、脑血管意外（CVA）/中风或与血流动力学不稳定相关的心律失常病史。

13. 有活动性肺结核病史。

14. 有需要全身治疗的活动性感染。

15. 在首次给药前 3 周内接受过大手术。注：必须对大手术后伤口的充分愈合进行临床评估，与入组资格对时间的限制无关。

16. 受试者有干扰配合研究要求的精神病史或药物滥用史。

17. 既往对单克隆抗体治疗有严重的超敏反应，或者已知对仑伐替尼或帕博利珠单抗

或（适用情况下）卡铂、顺铂或培美曲塞的任何成分过敏。

18. 随机化或治疗分配前 24 小时内尿妊娠试验阳性的 WOCBP（请参阅附录 5）。如果尿液检查结果为阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 注：如果筛选期妊娠试验与首次给予研究干预之间的间隔已超过 24 小时，则必须再进行一次妊娠试验（尿液或血清）且试验结果必须呈阴性，受试者才能接受研究药物。

19. 既往有≥3 级胃肠道瘘或非胃肠道瘘。

既往/合并治疗

20. 既往接受了全身化疗或其他靶向或生物抗肿瘤治疗治疗转移性 NSCLC。

注：允许诊断为转移性 NSCLC 至少 6 个月前完成化疗和/或放疗的新辅助/辅助治疗。

21. 既往接受过帕博利珠单抗或任何其他抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2 药物联合仑伐替尼或任何其他 RTKi 或联合针对刺激或共抑制 T 细胞受体的药物（例如 CTLA-4、OX-40、CD137、GITR）治疗 。

22. 首次给药前 14 天内接受放疗，或首次给药前 6 个月内接受>30 Gy 的肺部放疗。

注：受试者必须从放疗相关毒性中恢复至≤1 级、无需接受皮质类固醇治疗并且未有放射性肺炎。对非 CNS 疾病进行的姑息性放疗（≤2 周的放疗）洗脱期为 1周。

23. 首次给药前 7 天内接受了全身性的类固醇激素治疗（每日剂量超过 10 mg 泼尼松或等效剂量）。

24. 首次给药前 30 天内接种过活疫苗。活疫苗的示例包括但不限于下述疫苗：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗（BCG）和伤寒疫苗。注射用季节性流感疫苗通常是灭活病毒疫苗并且允许在研究期间接种。

既往/正在进行的临床研究

25. 目前正在参与和接受研究治疗，或在首次给药前 4 周内参加过研究性药物试验， 接受了研究治疗或使用研究性器械。

注：患者在其他研究的随访阶段，同时距末次给药>4 周，则可能参加本研究。

诊断评估

26. 当尿液试纸/尿液检测的蛋白尿>1+的受试者将进行 24 小时尿蛋白定量检测。24 小时尿蛋白定量≥1g 的受试者不符合入选资格。

27. QTc 间期延长>480 msec（经 Fridericia 公式计算）

28. 采用多门控采集扫描（MUGA）或超声心动图（ECHO）确认的左心室射血分数（LVEF）低于机构（当地实验室）正常范围。

其他排除标准

29. 研究者认为既往或当前的情况，治疗，或实验室检查异常可能会干扰本研究结果影响受试者完成整个试验，或参与该研究不能为受试者带来最大的利益。

看到本文的请转发给需要的晚期非小细胞肺癌患者。