经典病例

上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科   陈锐    孙建立上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科孙建立

患者男，61岁，有吸烟史。2011年10月因咳嗽伴痰中带血1周，于当地医院行胸部CT检查，示左肺下叶背段近肺门部肿块，考虑恶性病变。遂于10月11日在解放军第四五五医院行PET－CT检查，示左下肺背段不规则软组织结节影，大小1.6 cm×2.0 cm，FDG代谢增高，考虑为左下肺背段周围型肺癌，左侧肾上腺转移。2011年10月26日入住上海市肺科医院，行胸部增强CT检查，示左肺下叶结节灶，纵隔及肺门7、8、11组淋巴结稍大；左侧肾上腺结节灶。于11月1日在胸外科行电视辅助胸腔镜下左肺下叶切除术。术后病理示：左下叶近肺门部低分化腺癌，残端未见癌浸润，淋巴结阴性。诊断为：左下肺腺癌术后pT2N0M1b期，肾上腺转移，Ⅳ期。术后1周，以伽马刀治疗左侧肾上腺病灶。12月9日，复查胸部CT，示左肺癌术后，胸膜增厚粘连，左侧胸腔积液；左侧肾上腺结节灶变化不大。于上海市肺科医院行AP方案(培美曲塞二钠＋顺铂)化疗4个疗程，化疗后无骨髓抑制和消化道反应。2012年3月22日，复查胸部CT，示左肺癌术后，胸膜增厚粘连，左侧胸腔积液；左侧肾上腺结节变小。同时，行头颅增强MRI检查，示左侧枕叶转移瘤，伴瘤周水肿。随后于解放军第四一一医院以伽马刀治疗颅内病灶。术后标本行表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)检测，示19号外显子缺失突变。2012年4月1日，开始服用吉非替尼(250 mg/d)治疗，出现Ⅰ度皮疹、腹泻和轻度肝损伤，经对症治疗后缓解。1个月后复查头颅转移瘤消失，左侧肾上腺结节消失。随访期内，每2个月复查1次胸部CT。2014年12月31日，于上海市肺科医院复查胸部CT，示左肺癌术后，右肺数枚结节影，较之前增多增大，考虑转移。再次于上海市肺科医院入院治疗。右肺穿刺细胞学诊断：低分化癌，倾向小细胞癌。EGFR基因检测：所测位点未见突变。骨扫描未见明显异常。2015年1月6日至2015年3月24日行EC方案(依托泊甙＋卡铂)化疗4个周期，同时服用吉非替尼。化疗2个周期后，复查胸部CT，示右肺上叶一结节缩小。化疗后出现Ⅱ度骨髓抑制，对症治疗后好转。

近年来，以EGFR为靶点的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)在非小细胞肺癌(non－small cell lung cancer, NSCLC)的治疗中取得了突破性的进展。EGFR－TKI针对的是EGFR基因敏感突变的患者，其有效率>70%。EGFR基因敏感突变主要包括外显子19的缺失突变(delE746－A750)和外显子21的点突变(L858R)。几乎所有接受EGFR－TKI治疗的患者最终都不可避免地发生耐药，甚至向小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)的转化也与EGFR－TKI的继发耐药有关[1]。

NSCLC靶向治疗后转化为SCLC很少见。2006年，Zakowski等[1]首次报道了1例女性不吸烟肺腺癌患者接受厄洛替尼治疗18个月后疾病进展，肺穿刺活检诊断为SCLC合并EGFR19外显子缺失突变，依托泊苷治疗无效7个月后死亡。随后，Morinaga等[2]也报告了1例女性不吸烟肺腺癌患者在吉非替尼治疗2年后转变为SCLC，同时存在EGFR19外显子缺失突变，采用顺铂联合伊立替康治疗有效。虽然，NSCLC经EGFR－TKI治疗后转变为SCLC很少见，但有研究显示，约4%～14%经EGFR－TKI治疗后耐药的NSCLC会转变为SCLC[3]。目前报道的发生SCLC转化的患者均为不吸烟的女性，且同时存在EGFR基因敏感突变[4,5,6]，这可能是原发腺癌中混杂少量SCLC成分，在经过多次治疗和疾病发展过程中，SCLC转化成了优势克隆；另一种可能是SCLC和腺癌来源于共同携带EGFR突变的多能干细胞，或至少部分SCLC来源于携带EGFR突变和甲状腺转录因子1阳性的腺癌。

本例患者为亚裔男性吸烟的晚期腺癌患者，左肺下叶病灶局限，予以手术切除，并对肾上腺转移灶以伽马刀治疗，术后辅助AP方案化疗4个疗程，复查出现脑转移病灶再次予以伽马刀治疗。因EGFR基因19号外显子缺失突变，予以吉非替尼靶向治疗，患者的无进展生存时间为32个月。在疾病进展后，予以右肺上叶小结节穿刺，诊断为SCLC，并行EGFR基因检测，所测位点未见突变。分析其原因可能为原发腺癌已控制，SCLC为新发转移灶。因此，对EGFR－TKI耐药的肺癌行二次活检非常重要，可进一步明确耐药的分子机制，指导临床合理用药，提高疗效。

对于NSCLC经过EGFR－TKI治疗耐药转化为SCLC的患者，目前大多根据患者自身情况进行个体化治疗。本例患者以SCLC的标准方案化疗，并继续服用吉非替尼后右肺上叶的结节缩小，目前患者仍在治疗中。由于NSCLC经过EGFR－TKI治疗耐药后转化为SCLC的分子机制尚不明确，治疗方案也仅限于个人经验，因此，尚需要进一步研究其机制和治疗策略。

发表于中华肿瘤杂志,2016,38( 3 ): 239-240.