微创治疗肾癌前列腺癌----路在何方

在过去的50年中，由于影像技术的发展，小肾细胞癌即直径小于100px的肾癌的发病率增长了1倍，其在肾癌总的发病率比率也逐年上升，直径小于100px的肾肿瘤20%为良性肿瘤[1]。同时，对肾肿瘤切除术后肾功能减退，全身代谢性疾病的发病率显著增加，保留肾脏手术日益受到关注。尤其对于老年人，围手术期风险较大，微创消融手术如冷冻治疗或射频消融治疗可以作为一个选择。

肾癌微创治疗的目的是尽可能保留正常肾组织和尽可能减少并发症。射频消融术和冷冻治疗是目前研究比较多的方式[2]，本文就这两种微创治疗技术进行了讨论。

1997年，Zlotta等［3］首次报道在行根治性肾切除术前一周行经皮射频消融治疗位于外周的肾肿瘤，1999年又进行了动物试验方面的研究。同年，McGovern等［4］在超声引导下为1例拒绝外科手术的肾脏肿瘤患者成功施行了射频消融治疗。多数研究者把射频消融治疗技术作为一种姑息手术，应用于不能手术或不能耐受手术，或拒绝手术的肾癌患者。

2011年NCCN肾癌治疗指南中指出：对于无法耐受手术的T1期肾脏肿瘤可以选择主动监测或者消融治疗，热消融治疗后肿瘤局部复发的风险要高于传统手术。而在2011年EAU肾癌治疗指南中，经皮微创消融技术，作为2b类证据用于肾脏肿瘤治疗。其优势在于减少围手术期并发症，无需入院治疗，并且能够降低高危患者的手术风险。适应证为小的、偶发于肾脏皮质的老年患者，具有肿瘤的高度易感性的患者，双肾肿瘤，孤立肾术后可能发生肾失功的患者。绝对禁忌征包括凝血功能障碍，危重病人等。

技术信息

1、射频消融术原理 利用频率为460～500 KHz的高频交流电，通过150～200 W的射频发生仪和与其连接的针形射频消融电极，插入靶组织内，后尖端产生热能从而消灭肿瘤细胞。敷于患者大腿的分散电极与消融电极形成电流回路。活体组织细胞在49 ℃时数分钟内即可死亡，超过60 ℃则可引起细胞蛋白变性，酶功能丧失，胞膜溶解，细胞质被破坏导致不可逆性死亡。电极有单极和多极之分，单极射频消融针一次治疗肿瘤的范围较小，多极电极针展开后成伞形、椭圆形等，增大了治疗范围。在影像设备导向下的经皮射频消融术实用性强，肾功能欠佳者也可行此法治疗。

2、冷冻消融术原理 冷冻消融术是最早在临床应用的温度治疗方法，应用较广泛。液氮或氩气使局部温度迅速降至-20 ℃或以下，通过低温、冷冻和热融3个过程使细胞变性、崩解和死亡。冷冻消融的机制包括：(1) 组织内的温度降至-50~-60 ℃，细胞内形成的冰晶通过机械损伤可直接导致细胞死亡；(2) 细胞间隙内形成的冰晶，使细胞外液浓缩，细胞脱水，皱缩；(3) 细胞内液的电解质浓度升高，酶的活性下降促使细胞中毒损伤；(4) 组织冷冻后，小血管收缩，毛细血管迅速闭塞，微循环停止，细胞由于缺血而死亡（5）冷冻术后，细胞碎裂，肿瘤抗原释放，引发后续免疫反应。因为肿瘤边缘易残存，往往需要对其周围1 cm 以上的正常组织进行冷冻以防肿瘤细胞残存。数次冷冻解冻过程较一次冷冻治疗效果好。

影像学定位

目前没有大宗的临床试验比较超声，CT和MRI应用在消融术上的差异，每一种方式都有其优势和劣势。超声的优势在于可以实时的监视肿瘤，但是超声对于操作者的依赖性较强，受干扰因素较多，如患者体型过大，肠胀气等。CT则较少受到干扰，但是图像质量可能受到影响。通过增强CT可以将凝固坏死后的肿瘤和正常的组织区分。MRI则以软组织作为对比，通过不同序列图像对肿瘤进行定位。快T1加权像T2序列不但能够实时定位，还能够对消融术后疗效进行实时的监控。

对于冷冻消融治疗，由于肿瘤内各点温度的差异，为了保证切缘充分，冷冻范围必须包括肿瘤外5 mm正常肾组织，由于冷冻后冰结晶可能产生声影，超声无法明确其边界，借助CT可避免其他组织副损伤，而MRI则可以通过T1加权的信号变化看到这个密度减弱条带，明确消融后切缘的情况。

手术方式

射频消融和冷冻治疗都可以采用经皮方式或者腹腔镜手术方式。以往射频消融多采用经皮方式，而冷冻治疗则多采用后者。随着微管化技术的进展，冷冻治疗也逐渐过渡到经皮方式。一般来说，肾脏腹侧面的肿瘤不适合经皮方式，但这并不是决定的禁忌症。

Finley[5]比较经皮和腹腔镜冷冻治疗肾癌的疗效，结果显示无论是手术时间还有住院时间，后者均较经皮方式延长。经皮方式探针数目应用更少，麻醉时间更短，住院时间更短，恢复更快，手术并发症也更少（3% & 7%）。射频消融也呈现类似的特点。

腹腔镜下手术创伤较经皮路径大，但因是在直视下操作，有治疗较彻底的优点。有报道，腹腔镜下及经皮治疗后需再次治疗的比率分别为5.1%和27.5%。

解剖及肿瘤因素

Gervais等[6]学者对100例应用经皮肾脏穿刺患者多因素分析发现肿瘤的大小和位置是预测RF消融的独立因素。肿瘤大小（<3 cm）及肿瘤位置（周围型），位于外侧及后侧的肾细胞癌比位于内侧及前侧者更易于治疗。

对于<3 cm的肾细胞癌，其完全坏死率可达100%，3～5 cm肿瘤坏死率约93%，>5 cm时坏死率则约为28%。

血管内血流的冷却作用以及组织的电阻作用可影响射频消融术的治疗范围。对缺血组织及无血管组织进行射频消融术可增大其治疗范围。血管进行栓塞后可以增加射频治疗疗效。

因为肾周脂肪的绝缘性和大血管的散热作用，周围型肾癌常出现完全坏死。而中央型肾癌则不同，过热导致集合系统和肾窦大血管的损伤。尤其注意肾脏和周围脆弱的组织，如输尿管，生殖股神经和髂腹股沟神经，腰大肌，小肠及回肠，肾上腺。

物理因素

肾脏是高灌注的器官，其灌注量是肝脏的四倍，这个特点决定其散热方式以及能量损耗的差异。由于大血管的灌注，“热消退”效应可能削弱对肿瘤治疗的能量，因此，对于高灌注的肾肿瘤，可以考虑增加消融的次数，或者减慢射频消融后温度降低的速度。与冷冻治疗相比，射频消融术后肿瘤术后复发需要再次消融的比例相对较高。

肿瘤特征及病人选择

术前CT或者MRI检查确定肿瘤临床分期，为了达到根治效果，肿瘤一般为T1-T3a或者Robson分级I或II期。对于晚期肾癌，可以应用消融技术局部治疗肿瘤或者减轻疼痛和血尿症状。

对于囊性肾癌，研究较少，Park等[7]学者应用射频消融治疗9例Bosniak分级为III级到IV级的患者，随访8个月未见复发。目前一般认为对于肿瘤较小（<75px< span="">）的囊性肾癌比较适合。

并发症

射频消融术治疗肾细胞癌的安全性至少与肾部分切除术等同。并发症包括肾功能损伤及操作相关并发症。Hegarty等［8］对82例应用经皮射频消融术治疗肾细胞癌患者进行研究，2年肾功能随访显示无变化。对孤立肾的治疗同样是安全的。

主要并发症指需要进行临床治疗，否则可能出现永久性的不良反应或坏死等并发症，包括大出血、输尿管损伤、尿瘘、结肠损伤、肾肠瘘和严重气胸等［9］。射频消融术所致大出血（需要输血）的发生率为0～2%［10-11］。次要并发症基本可以保守治疗，主要包括疼痛，少量出血/血尿，术后泌尿系感染，伤口感染，神经肌肉损伤及血肌酐轻度升高等。总体而言，主要并发症的发病率远低于次要并发症的发病率。肿瘤与周围脏器的距离与并发症发生率密切相关，同时与操作者经验亦有关联。有多中心研究显示，小肾细胞癌经皮射频消融术主要并发症发生率为11%，而并发症的一半发生于早期1/3操作中，提示其与学习曲线有关[12]。

消融术前病理

以往多数学者认为经皮肾肿块穿刺存在取样误差，假阳性等问题，即使穿刺结果准确，肿瘤多为早期肿瘤，术后多无需辅助治疗，因此经皮肾脏肿块穿刺病理诊断意义不大。但是随着消融技术的广泛应用，确定性病理诊断对于判断其疗效尤为重要，以往的研究仅从影像学诊断的肾肿瘤进行微创治疗来判断其疗效，由于其中有些是良性的血管平滑肌脂肪瘤，其疗效可能被高估，或者存在过度治疗。有学者对肾肿瘤应行穿刺活检[1]，结果表明，37%的患者穿刺结果为良性。因此建议微创治疗前穿刺取病理，这对于患者的诊断和以后的随访治疗具有重要意义。

疗效评估 

射频消融术的疗效与肿瘤大小及位置密切相关，研究显示在单次治疗中影响肿瘤完全凝固坏死的因素包括：肿瘤大小（≤3 cm）及肿瘤位置（周围型），位于外侧及后侧的肾细胞癌比位于内侧及前侧者更易于治疗。Zagoria等［13］对104名患者的125个0.6～8.8 cm肾细胞癌行射频消融治疗，平均随访时间13.8个月，其中116例肾细胞癌完全消融。95例直径＜3.7 cm的肿瘤消融完全，30例直径＞3.7 cm的肿瘤中21例发生部分坏死，9例随访中发现有残瘤。对T1a期肿瘤直径＜4 cm的肾细胞癌而言，射频消融术1年及2年无瘤生存率近似或明显优于部分性肾切除病例。Stern等［14］将射频消融术与部分肾切除术进行随机对照（针对T1a期肾细胞癌），射频消融术和部分性肾切除术3年的无瘤生存率分别为93.4%和95.8%，差异无统计学意义。Hakime等［16］在裸鼠中做试验证实射频消融术联合抗血管生成药sorafenib可以有效降低微血管密度，扩大射频诱导的凝固性坏死区域。Arima等［17］报道了对31例T1N0M0肾细胞癌患者行2期射频消融治疗，其中29例患者在进行动脉栓塞瘤血管6 d后行射频消融治疗，随访2年局部控制率达100%（包括1例肿瘤直径＞4 cm复发又行射频治疗的患者）。据Zagoria等［18］报道了320例肿瘤直径为2.3～2.6 cm肾细胞癌接受冷冻消融术治疗的疗效，在5.9～72.0个月的随访期间，其生存率为97%～100%。另有综述报道326例病例，随访时间为30.8个月，其肿瘤复发率为4.6%，其并发症发生率为10.6%。对较大肾细胞癌而言，冷冻消融术疗效优于射频消融术。因射频消融术治疗肾癌的临床应用晚于冷冻消融术，尚待进一步研究。

前列腺射频及冷冻消融研究

前列腺癌作为较常见的老年性恶性肿瘤已构成对人类生命的威胁。尽管我国前列腺癌发病率远低于欧美国家，但随着国人平均寿命的延长，诊断技术的提高，尤其是前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)检测的广泛应用，前列腺癌的检出率也显著上升。前列腺癌有多种治疗方法，包括手术、内分泌治疗、放射治疗等。对局限性前列腺癌的治疗，目前临床上以根治术和主动监控为主。然而根治术的创伤较大，带来的并发症较多，影响生活质量，并且由于前列腺癌患者年龄多较大，合并其他老年性疾病的机会较多。主动监控后前列腺癌的病理分期分级的增高导致前列腺癌病人不愿采用主动监控。前列腺癌射频消融治疗的出现适应了这部分患者的需求。

射频消融在前列腺上的应用可追溯到20世纪90年代初，最早开始于对前列腺增生的研究［19］。Djavan等［20］和Zlotta等［21］首先报道应用射频消融技术治疗前列腺癌。该手术可在全麻、腰麻或局部麻醉下进行，患者取截石位。应用三腔导尿管灌注生理盐水来冷却尿道。在经直肠超声引导下将三钩状子针单电极经会阴插入前列腺内，这样可产生一个可预知的球形凝固灶。每一个钩状子针都有热电偶，可控制组织内的温度达到且维持在所需水平。治疗的目的是每一个子针

在2～3 min内达到 100℃并维持此温度水平达3 min。Djavan等［22］对21个前列腺射频消融灶的MRI与组织病理做了相关性研究，认为射频消融是一种安全、可行的方法，病灶大小位置可预测。消融灶MRI观测与组织病理学的凝固性坏死灶有很好的相关性。Zlotta等［23］对15例拟行前列腺根治术患者进行了组织病理学研究以评价射频消融的安全性和可行性。手术耐受性好，无并发症报道。随后不少国内外学者都对超声引导下经会阴径路射频消融治疗前列腺癌进行了基础和临床研究。研究结果认为射频消融可有效治疗局限性前列腺癌，消融后前列腺体积缩小，PSA明显下降，穿刺活检病理消融区域呈凝固性坏死。这些表现与消融灶的大小、前列腺癌灶的灭活程度、肿瘤分期、随访时间、有无同时行内分泌治疗、放疗等有关［24-26］。PSA下降值与消融范围密切相关，双侧消融优于单侧消融，单侧整体消融优于单侧区域消融。但B期以上病例PSA会出现反弹。经直肠彩色血流超声和(或)灰阶实时超声谐波造影未见明显异常者，可作密切随访观察。如动态观察逐步明显升高要寻找原因，如增强造影局部有异常可以考虑重复消融治疗或配合其他疗法［27］。

从现有经验来看，超声引导下前列腺癌射频消融主要适合于局限性前列腺癌患者;或存在手术禁忌证以及无法耐受手术的患者;内分泌或放疗治疗失败者等。但是与其他实质脏器肿瘤射频消融不同，射频消融技术治疗前列腺癌在经过近十几年的发展后，仍然处于探索性阶段，未能在临床上得到广泛的应用。制约其在前列腺癌临床应用可能有以下原因:

(1)前列腺解剖特殊，射频消融过程中容易造成前周边结构受热损伤，造成术后严重并发症。(2)前列腺癌多灶性［28-29］及多样性的特点增加了治疗手术和疗效评价的难度。目前多需通过对整个腺体进行消融及系统性治疗以达到更好的疗效。(3)前列腺癌患者往往合并有前列腺增生，部分患者前列腺体积增大明显、形态失常，造成布针点数增加、增加重叠布针困难。(4)射频消融凝固灶虽可预测，但是消融灶大小、形态受血流灌注等诸多因素影响，导致热量在靶区分布不均，容易造成治疗不彻底。(5)目前的技术现状而言，尚未开发专门用于前列腺的射频消融电极，前列腺射频消融的热场研究和前列腺特定形态的适形消融问题尚未进行深入研究。目前，治疗前列腺常采用凝固灶为球体或椭球体的电极，这样的电极无论是从重叠布针的技术难度还是从手术安全性而言，均制约着射频消融在前列腺的应用。

冷冻治疗前列腺癌也开始于上世纪90年代，前列腺部位达到<-40 ℃,周围组织如直肠外括约肌则保证温度，避免损伤。最初是直径3mm的探针，随着技术的改进，1.5mm，即17 G的探针逐渐采用。冷冻治疗要达到两点：1，诱导细胞死亡，包括冷冻破裂、坏死和凋亡。2，最大的杀伤细胞，涉及冷冻速率，目标温度，冷冻时间，复温时间，冷冻循环数等等。

目前对于低中危的局限性前列腺癌，前列腺的大小也是重要的因素之一，对于过大的前列腺，可以考虑新辅助治疗如内分泌治疗，但是结果尚不明确。

对于PSA>20ng/ml 或者GS 8到10分的患者，盆腔淋巴结转移的风险增加，因此通过nomograms或者其他已经肯定的预测办法判断出淋巴结转移的概率在25%以上的患者建议在冷冻治疗前明确盆腔淋巴结是否转移。既往有过TURP手术病人不建议冷冻治疗，冷冻会导致尿道坏死风险增高，粘膜加温困难，进而腐肉形成，尿潴留风险增加。因此一般建议PSA<10 ng/ml的患者应用冷冻治疗。对于Gleason score 7到8分，PSA>10 ng/ml 但是＜20 ng/ml，或者临床分期T1b的患者可以采用冷冻治疗。

冷冻治疗的疗效采用监测PSA变化和消融术后穿刺活检的病理诊断，目前尚缺乏一致的生化复发的标注，因为尿道保留，因此冷冻术后可能PSA无法降到很低水平，但PSA的谷值越低，术后前列腺活检阴性可能性越低，PSA稳定时间越长。目前已有的文献报道[31-33]，低中高危前列腺癌五年生化复发的风险分别为65%～92%，69～89%，48～89%。按照ASTRO标准即PSA连续三次升高，低危患者5年无疾病复发率为85%，中危和高危分别为73.4%和75%。而应用Phoenix标准即PSA最低点加2，低危中危高危的5年无生化复发比率分别为91%，78%和62%。尚缺其它一些长期随访的结果，如转移情况，疾病特异性生存时间，因此尚无法与前列腺癌根治术与放疗的结果进行比较。术后一般6~12月内根据PSA的情况决定是否需要前列腺活检。文献报道活检阴性率较高，87~98%。当然，活检阴性并不代表肿瘤完全消失，正如前列腺癌放疗一样，活检阴性只是说明治疗失败的可能性下降。

短期的并发症包括阴囊阴茎水肿，腺体水肿，阴茎麻木等，多可自愈。长期的并发症包括尿道瘘，尿失禁，勃起功能障碍，尿道腐肉形成。

也有学者尝试前列腺癌挽救性冷冻治疗[34-36]，适应症为PSA<4 ng/ml，PSA倍增时间较长，没有精囊侵犯，预期寿命10年以上，无远处转移。目前尚缺乏挽救性冷冻治疗前内分泌治疗能够获益的报道，但内分泌治疗可以缩小前列腺体积。一般认为再次活检阳性或者PSA持续上升大于0.5 ng/ml一般认为治疗失败。有学者应用两循环治疗后，再次活检阴性率为93%，无生化复发生存率为66%。术前PSA>10或者Gleason score>=8分，常预测治疗失败。Bahn报道7年挽救性冷冻治疗后无生化复发率，以PSA<0.5 ng/ml 为59%，PSA<1 ng/ml为69%。Ghafar等学者报道PSA谷值<0.1 ng/ml，1年和2年的五生化复发率为86%和74%。当然挽救性治疗术后尿道瘘等发生率会显著增高，这些效果伴随的是巨大的并发症风险。

结论

目前，上述技术在治疗肿瘤方面还处于起步阶段，一系列初步临床应用都是在选择性病例中使用，研究的样本量较小，报道的文献数目也很有限，且研究结果大都是基于影像随访结果，随访期均较短，远期癌肿控制率仍未确定。不同的研究其具体治疗步骤、技术成功率、并发症以及结果具有一定差异，肿瘤的大小和治疗时间、治疗参数之间的关系重复性不好，所以还需进行进一步的多中心临床试验以观查微创治疗技术在治疗肾癌患者5年以上长期生存率结果。微创治疗的选择仍需要十分谨慎，需要充分考虑到患者的意愿，肿瘤的相关因素，技术的差异性和随访的多样性。

实体肿瘤的微创治疗是现代医学发展的一个总的趋势，射频消融技术作为其中重要一种在未来几年必会有更快的发展，而治疗的安全性和有效性也将是更多学者关注的重点。对肾、前列腺而言，在参考肝脏射频消融经验的同时，要结合脏器自身特点，进行更深入的基础和临床研究，使该技术能更好的服务于临床诊疗。

众多研究表明随着微创治疗设备的不断改进，术中监测技术的逐步提高，操作经验的日趋成熟，微创治疗技术将在肾癌前列腺癌治疗领域中发挥越来越大的作用。