肾细胞癌为泌尿系常见肿瘤，病理类型以透明细胞癌为主，占肾癌的80%～85%。对肾透明细胞癌von Hippel-Lindau（VHL）综合征的研究，带动了肾癌靶向治疗药物的研发。近7年FDA批准了6种治疗晚期肾细胞癌的靶向药物，分别为舒尼替尼（Sunitinib）、贝伐单抗（Bevacizumab）+α干扰素、帕唑帕尼（Pazopanib）、替西罗莫司（Tersirolimus）、依维莫司（Everolimus）和索拉非尼（Sorafenib）。这些分子靶向药物的作用靶点涵盖血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）和mTOR等。目前经国家食品药品监督管理局批准用于晚期肾癌的靶向药物仅有舒尼替尼和索拉非尼。中国医生发现舒尼替尼和索拉非尼使晚期肾癌患者明显获益，但晚期肾癌患者对此两种靶向药物的反应与西方人群似乎存在差异。2011年ASCO年会上 J. Garcia-Donas等报道了西班牙泌尿生殖肿瘤组的一项多中心、前瞻性研究，初步探讨100例索坦一线治疗患者的基因多态性与舒尼替尼疗效及副反应的关系，初步发现VEGFR3单核苷酸多态性与舒尼替尼一线治疗肿瘤进展时间（TTP）有相关性，CYP3A5单核苷酸多态性可能与3/4级副反应存在相关性[1]；T. Mizuno等报道ABCG2 421基因型可能与药物暴露相关，ASCG 421C>A多态性可能引起舒尼替尼药物暴露量增高以致副反应发生率增高[2],。均提示可能存在基因型差异导致个体对多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）疗效和副反应的不同。中国尚无此类报道，目前仅从以下中国学者总结的临床靶向治疗数据初步探讨中国晚期肾癌患者靶向治疗结果与西方研究的差异。

一、舒尼替尼治疗中国晚期肾癌患者疗效与西方研究结果比较

2011年中国泌尿外科学会年会上，舒尼替尼治疗中国晚期肾癌IV期临床研究第二次中期分析结果公布。该研究是国内目前最大的单药治疗晚期肾细胞癌的前瞻性、开放性、单臂、多中心研究，证据级别较高。共入组105例患者，治疗持续时间平均达244.7d（标准差173.8），近9个用药周期。获得部分缓解（PR）31例（30.1%），客观缓解（ORR）为32例（31.1%）；临床控制率（DCR）为76.9%；中位无病生存期（PFS）13.5个月，比西方舒尼替尼一线治疗晚期肾癌III期研究11个月[3-4]更长。数据分析截止时，＜50%的患者死亡，中位总生存期（OS）未达到。何志嵩等[5]报道了舒尼替尼治疗37例晚期肾癌患者的结果。其中一线治疗30例，细胞因子或索拉非尼治疗进展后二线治疗7例，获得部分缓解（PR） 9例（26.5%），稳定（SD）24例（70.5%），疾病进展（PD） 1例（3.0%），DCR为97.0%。中位随访时间达到12个月时仍有62.5%患者无疾病进展，中位PFS未获得。施国海等[6]报道舒尼替尼治疗晚期肾透明细胞癌45例，获得DCR 80%，中位PFS 11个月。对于转移性非透明细胞癌患者,舒尼替尼治疗肾乳头状癌、嫌色细胞癌、集合管癌有效，对淋巴结转移及肺转移的患者疗效较好[7]。

日本II期临床研究结果：舒尼替尼一线治疗中位TTP 12.2个月，二线治疗中位TTP 10.6个月[8]，优于西方研究。因此从中国大部分数据和日本研究来看，索坦似乎对亚洲患者疗效更优，而靶向治疗因为人种差异导致疗效差异在肺癌中已经证实，在肾癌中不能除外。

中国食品药品监督局（SFDA）批准舒尼替尼治疗晚期肾癌，中国版NCCN肾癌治疗指南推荐索坦用于晚期肾癌的一线治疗。

二、舒尼替尼治疗中国晚期肾癌患者副反应与西方研究结果比较

中国舒尼替尼治疗晚期肾癌IV期临床研究中未出现与III期研究[3-4]中不同的副反应，大部分副反应发生率与III期研究[3-4]类似，而以下四项副反应发生率要高于III期研究：手足综合征（62.9% Vs. 29.0%）、高血压（37.1% Vs. 30.0%）、甲状腺减退（24.8% Vs. 14.0%）、血小板降低（74.3% Vs. 68.0%）。IV期研究第二次中期分析时，8.0%的患者由于不良事件退出研究，因不良事件减量的患者比率为29.5%，低于国外III期研究[4]的19.0%和32.0%[5]。国内单中心病例总结结果与西方研究结果比较，舒尼替尼在高血压、手足皮肤反应、甲状腺功能减退和血小板减少较西方研究发生率要高[5-7]。

日本报道的舒尼替尼II期研究中[8]，舒尼替尼因副反应停止治疗率为25%，明显高于西方研究[4]，且在这项II期研究[8]中均观察到血脂升高发生率＞50%，较西方研究[4]高，但此副反应在国内病例总结中未提及。总体来讲，舒尼替尼在中国患者的副反应谱与西方研究类似，某些发生率较西方研究明显增高。副反应从临床观察各有特点：以血液学副反应为主，血小板减少为中断治疗和减量主要原因。舒尼替尼有高血压副反应，因此有心脑血管高危风险的患者在使用此药物时均应严密监测血压。临床医生应根据患者情况全面评估选择药物治疗。

三、肾癌靶向治疗展望

个体化靶向治疗是各种肿瘤治疗发展的趋势。根据患者基因情况选择适合的靶向治疗不但可以让患者更多获益、更少承受副反应，还可能为患者减少经济负担。在暂时还不能实现基因个体化治疗的今天，我们应积极根据既往总结的数据去探寻患者的差异。例如目前在肾癌的靶向辅助治疗中，我们无法知道哪些患者会从治疗中受益，而从临床特征我们可以知道同侧肾上腺受侵或转移和肿瘤侵及肾周筋膜患者5年肿瘤特异性生存率＜25%[10-13]，肿瘤侵及腔静脉或区域淋巴结转移5年肿瘤特异性生存率则在30%左右[14-21]，与远处转移性肾癌患者5年肿瘤特异性生存率（20%左右[14]）类似；肿瘤坏死、大小、分化程度、病理类型等均与患者预后相关[20]。因此对于此类高危患者术后则给予靶向辅助治疗进行临床研究。