肺结节咨询是呼吸科门诊最常见的一个病种，

      近年来，针对结节型肺癌患者中药治疗，本人做了一些有益的探索。尤其发现肺癌七抗体检查异常的结节型肺癌患者采用中药规范治疗，获得了较好疗效。经过治疗2-3个月后，就能看到七种肺癌自身抗体指标好转，很有意思的发现，部分七种肺癌自身抗体指标好转恢复正常者停中药治疗，过几个月监测又有复发回到肺癌七抗体指标再次异常的现象。为此，有必要继续深入探讨这个问题。

      让结节型肺癌患者、广大肺结节患者更多了解肺癌七抗体异常的问题，了解惰性肺癌的概念问题，了解惰性肺癌的影像学表现，了解惰性肺癌的病理学表现，了解惰性肺癌的机制研究问题，了解惰性肺癌的当前治疗现状。

        一、首先，七种肺癌自身抗体是什么，有什么作用？

      七种自身抗体分别是GAGE7、PGP9.5、 CAGE 、MAGEA1、SOX2、p53、GBU4-5自身抗体。

1、GAGE7：属于肿瘤／睾丸抗原，只表达于恶性肿瘤以及睾丸组织。该蛋白具有抗细胞凋亡的活性，其自身抗体在鳞状细胞肺癌的早期可检出。

2、PGP9.5：神经元胞质白基因产物9.5。其表达不依赖于神经的分化而独立存在，与肿瘤的病理分期密切相关，在原发性肺癌中有大量表达。 

3、CAGE ：只表达于恶性肿瘤和睾丸组织，因此被称为肿瘤／睾丸抗原。它的表达量与细胞周期有关，在癌细胞中激活 ERK 和p38蛋白并增加肿瘤细胞的扩散。

4、MAGE A1：只表达于恶性肿瘤和睾丸组织，因此被称为肿瘤／睾丸抗原。MAGE A1在非小细胞肺癌中表达与较差的预后相关。

5、SOx2：能够诱导肿瘤癌信号 EGFR 及BCL2L1，促进肺癌细胞的增殖、存活；同时Sox2还是 I 期肺腺癌预后不佳的独立预测因子，且与复发风险相关。

6、p53：是全世界最早发现的抑癌基因之一，p53蛋白能调节细胞周期以及避免细胞癌变的发生。在许多癌症病例中，p53基因突变导致的p53蛋白失活是癌症产生的一个重要步骤。

7、GBU4-5：属于 ATP 结合 RNA 解旋酶，在癌变过程中发挥重要作用，同时具有肿瘤特异性和免疫原性。

       这好比肺是一座城，有七个城门。每个基因代表一座城门守卫。不管有多少个指标阳性，只要有指标阳性，就说明肿瘤免疫应答已经激发，表示有敌情来犯。要注意警戒！多个指标阳性，风险更高一些，但是不能区分肺癌的类型，也不代表分期更晚，而是提示风险更高。

      如果肺癌抗体阳性，本质是肿瘤免疫应答已经激发了。就像马拉松的发令枪，枪响了，我们就开始朝着肺癌这场马拉松跑去。刚开始起跑的时候，肺癌细胞尚少，还不能形成肺上可见的结节或肿块。这个时候，我们其实还有离开这场比赛的机会（即预防肺癌的机会）。因此，肺癌抗体阳性，肺上没有肺结节，其实是一个提示我们预防肺癌的信号。此时可以指导检测者远离致癌因素的暴露，比如戒烟，同时通过合理运动提高自己的免疫力。

二、其次我们看看惰性肺癌的定义

     低剂量 CT ( low -dose computed tomography , LDCT ）应用于肺癌筛查可以早期诊断肺癌并降低病死率，但却不可避免地检出大量生长缓慢、预后良好的惰性肺癌。惰性肺癌由于其生长缓慢、长期存在的特性，而更容易被 LDCT 筛查检出；而短时间内对惰性肺癌进行多次影像学复查、过早手术切除是过度诊疗的原因之一。过度诊疗增加筛查成本、侵入性诊疗风险、辐射暴露，同时也影响患者的生活质量，因而对惰性肺癌的深入了解对避免过度诊疗十分必要。

       美国国家肺癌筛查试验（ national lung screening trial , NLST ）研究中报告惰性肺癌的发生率约为18.5%。惰性肺癌较侵袭性肺癌更容易出现在低危肺癌人群中，即年轻患者、女性患者。 Lu 等发现47％的肺结节型肺癌在不同时段可能有不同的生长模式，即惰性生长和侵袭性生长交替出现。 Lee 等发现磨玻璃结节型肺癌在稳定多年后出现增长，增长危险因素为恶性肿瘤病史及结节出现实性成分。前述两项研究均提示惰性肺癌与侵袭性肺癌是相互联系的，并非独立存在。二者在影像学、病理学、分子特征等方面各有特点又相互联系。尽管惰性肺癌有低度恶性潜能，但多数惰性肺癌可长期保持稳定。惰性肺癌在定期影像学随访下通常不会引起肺癌相关的死亡，因而对惰性肺癌的管理多推荐定期影像学随访，如有变化，及时手术。值得注意的是，部分惰性肺癌有向侵袭性肺癌转化的风险，因此如何鉴别此类惰性肺癌、明确手术时机是目前面临的临床难题。

      惰性肺癌的定义目前没有公认标准。惰性肺癌曾被定义为不会引起临床症状、不经治疗也不会导致死亡的肺癌，研究表明，存在未被发现的"肺癌储存库"，即部分肺癌仅在尸检中发现，不会引起临床症状也未导致患者死亡，这支持惰性肺癌的存在。但这种定义方法不利于临床实践应用和临床研究的开展。

       有研究者依据肿瘤容积倍增时间（ volume doubletime . VDT ）来定义惰性肺癌，即以肺癌增长速度来区分情性肺癌和侵袭性肺癌。研究表明：肺癌 VDT 与其恶性程度有关，VDT 越短的肺癌其恶性程度越高、侵袭性越强、预后越差。侵袭性肺癌的 VDT 通常小于400天，而 LDCT筛查发现的 VDT 大于400天的肺癌通常预后良好。 Thalanayar 等将惰性肺癌的标准定义为 VDT 大于400天且正电子发射计算机体层显像（ PET - CT ）最大标准摄取值小于1的肺癌，其发生率约为18.5%; Veronesi 等将惰性肺癌定义为 VDT 大于600天的肺癌，其发生率约为10.8%。

       有研究者从病理学角度将惰性肺癌定义为肿瘤无淋巴管、血管、胸膜、淋巴结累及，伴或不伴基质浸润，符合该标准的441例患者中仅10例出现肺癌复发。但该定义也仅能应用于回顾性研究，不利于前瞻性研究的开展与临床实践。研究发现，在纯磨玻璃结节中，小于10mm的病变通常为浸润前病变，在混杂磨玻璃结节中，病变直径小、实性成分比例小、无分叶、无毛刺通常为浸润前病变。 Suzuki 等的研究表明，实性成分≤25％且直径≤2cm的结节多数不具有侵袭性，为放射性非侵袭性肺癌，不会发生脏层胸膜浸润、脉管癌栓和淋巴结转移，预测病理性非侵袭性肺癌（无淋巴管、血管、淋巴结浸润）的特异度达98.7%。因此，这部分放射性非侵袭性肺癌，即实性成分≤25％且直径≤2cm的磨玻璃结节型肺癌，也属于惰性肺癌。 Suzuki 等随后的研究发现，实性成分≤25％且直径≤2cm的磨玻璃结节型肺癌经手术切除后，患者5年无疾病复发生存率达99.7%。 Suzuki 等还发现实性成分≤25％且直径≤2cm的肺磨玻璃结节中，91％为肺腺癌，4.9％为不典型腺瘤样增生，4.1％为非肿瘤性病变，且非肿瘤性病变更容易出现在结节直径≤1cm的磨玻璃结节中。长期保持稳定的混杂磨玻璃结节实性成分多≤25%。

三、惰性肺癌的影像学表现

      惰性肺癌在影像学上通常表现为纯磨玻璃结节（又称非实性结节）和混杂性磨玻璃结节（又称部分实性结节）。大多数持续存在的纯磨玻璃结节和混杂磨玻璃结节可长期保持稳定，约20％的纯磨玻璃结节和40％的混杂磨玻璃结节在随访过程中出现生长。

       纯磨玻璃结节型肺癌的生长多数符合惰性发展过程。有研究表明，纯磨玻璃型肺癌平均 VDT 为813天。一项关于纯磨玻璃结节型肺癌预后研究的荟萃分析表明，纯磨玻璃结节型肺癌经手术切除后，患者的5年肺癌特异性生存率达100%，不会出现淋巴结转移和远处转移，该研究从而提出纯磨玻璃结节型肺癌的本质为惰性肺癌。有研究发现病理证实为浸润性腺癌的纯磨玻璃结节型肺癌也不会出现局部复发。Chang 等发现1例磨玻璃结节型肺癌患者存在纵隔淋巴结转移，此例磨玻璃结节型肺癌在初始影像学表现为纯磨玻璃结节，随后进展为混杂磨玻璃结节，并在随访68个月后接受手术，淋巴结转移的具体时机不详。 Yankelevitz 等发现在84例初始影像学表现为纯玻璃结节的肺癌中，虽然22例在术前出现了实性成分，但是经过长达78个月的随访，参与者的肺癌特异性生存率为100%。

       混杂磨玻璃结节型肺癌的生长多数也符合惰性发展过程，研究者对 NELSON 研究中混杂磨玻璃结节进行回顾性分析，发现持续存在的混杂磨玻璃结节虽有高度恶性可能，但大多数生长缓慢，平均肿瘤 VDT 大于400天。 Kakinuma 等进行的一项多中心、前瞻性研究也有类似发现。混杂磨玻璃结节中的实性成分与病理上侵袭成分相关，混杂磨玻璃结节型肺癌生长速度与实性成分的大小有关。实性成分是混杂磨玻璃结节增长的危险因素，但只要规律地进行影像学随访和及时干预，混杂磨玻璃结节增长通常不会引起肿瘤分期的明显增加。有研究表明，实性成分≤6mm，最大标准摄取值＜0.6的肺恶性结节常呈惰性的自然病程。混杂磨玻璃结节型肺癌不同的实性成分比例、实性成分大小可以预测病理浸润浸润性腺癌，但患者的生存率差异却没有统计学意义。