原创 晚期肺鳞癌怎么治疗?
2024年02月18日 【健康号】 王智刚     阅读 143

       目前,肺癌的死亡率在全球仍居于恶性肿瘤的首位。近年来,我国国家癌症中心发布最新的全国癌症统计数据,肺癌在国内的发病率及死亡率仍居于恶性肿瘤的首位。近十余年,肺癌的治疗方面已不断取得突破,自2000年以来,全球肺癌患者的生存质量改善了5%~10%,这主要与肺腺癌靶向治疗的进步有关。鳞状细胞癌(简称“鳞癌”)作为非小细胞肺癌(non-small cell lungcancer,NSCLC)的第二大亚型,占NSCLC的25%~30%,常表现为中央型肿瘤、发病时高龄、诊断时分期晚、合并症较多等特点。与肺腺癌相比,肺鳞癌的基因突变更复杂,常见驱动基因如EGFR突变和ALK基因重排的发生率低,使其治疗充满挑战。肺鳞癌患者的生存预后也不容乐观,尝试新的化学治疗(简称“化疗”)药物、寻找新靶点、探索免疫治疗和其他治疗方式的联合等均为研究的热点问题。但总体来说,研究成果不尽人意。
一、Ⅲ期鳞癌患者免疫治疗进展
       不同于I期、II期患者可以直接考虑手术,鳞癌Ⅲ期(TNM分期)由于异质性比较强,个体差异很大,分期前需要行正电子发射计算机体层显像仪(PET/CT)且需要纵隔镜活检进行淋巴结分期,充分评估后,进行多学科会诊讨论,部分ⅢA期肺癌患者具有手术机会,而大部分ⅢA-N2及IⅢB、ⅢC期患者不可手术,即我们说的局部晚期肺鳞癌。
       尝试新辅助治疗后仍未能达到降期的Ⅲ期肺鳞癌患者仍无手术适应证。PACIFIC研究证实,度伐利尤单抗用于局部晚期 NSCLC同步放化疗后的巩固治疗,患者的3年总生存率达到57%,程序性死亡蛋白配体-1(PD-L1)表达并非强制检测,且3~4级严重不良反应(包括≥3级肺炎)的发生率与对照组无统计学差异。PACIFIC研究的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)亚组分析显示,无论患者既往PD-L1表达水平如何,度伐利尤单抗组均可取得临床获益。而亚组分析表明,无论肿瘤组织表达如何,鳞癌和非鳞癌患者均显示临床获益。因此,对于无法手术的Ⅲ期肺鳞癌患者,首选根治性同步放化疗;若患者体质不佳,可考虑先化疗后放疗的策略,放化疗结束后,建议应用度伐利尤单抗免疫治疗维持1年。
二、IV期肺鳞癌驱动基因阴性患者治疗的研究进展
      1.免疫单药治疗 在2016年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,KEYNOTE-024研究首次公布研究结果,即帕博利珠单抗可显著改善高表达 PD-L1[肿瘤细胞阳性比例分数(TPS)≥50%]NSCLC 患者的 PFS和客观缓解率(ORR),且具有更低的不良反应发生率。基于该研究结果,美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准帕博利珠单抗用于单药一线治疗肿瘤高表达 PD-L1(TPS≥50%)、EGFR/ALK 突变阴性的转移性 NSCLC患者,驱动基因阴性 NSCLC的治疗格局获得颠覆性的改变。靶向治疗改变了驱动基因阳性晚期 NSCLC患者的治疗格局,而 KEYNOTE-024 研究颠覆性打破了驱动基因阴性的晚期NSCLC 患者既往以化疗为主的治疗格局,是肺癌治疗史上具有里程碑意义的研究之一。在IMpower110 Ⅲ期临床研究中,阿替利珠单抗单药相较于化疗可显著改善 PD-L1高表达晚期 NSCLC 患者的中位 OS(20.2个月 νs.13.1个月)。基于 KEYNOTE-024、IMpower110等系列研究,目前国内外指南对于 PD-L1高表达(TPS≥50%)的NSCLC患者,推荐使用帕博利珠单抗或阿替利珠单抗单药治疗(2A类推荐)。
        2.化疗联合免疫治疗
       鳞癌是 NSCLC 的第二大亚型。我国肺鳞癌患者的总体数量巨大。绝大部分肺鳞癌无明确驱动基因(即驱动基因阴性),因此,化疗在晚期肺鳞癌的治疗中具有不可替代的地位。患者体能状态(performancestatus,PS)评分、年龄和经济情况等因素均会影响肺鳞癌化疗方案的选择。对于 PS评分较好的晩期肺鳞癌患者,欧美国家及中国指南均推荐以顺铂卡铂为基础的双药联合方案进行一线化疗,但其疗效受限。在 KEYNOTE-407 研究结果公布之前,肺鳞癌的治疗是肺癌治疗领域较为薄弱的环节,精准靶向治疗和抗血管生成治疗为肺癌患者带来生存获益,但在肺鳞癌治疗中,前者应用机会较少,而后者应用风险较大,晚期肺鳞癌的治疗处于停滞不前的窘境,且疗效并未得到提高。KEYNOTE-407 研究采用经典的研究设计,帕博利珠单抗联合化疗对比传统化疗一线治疗晚期肺鳞癌,以OS和 PFS作为共同主要终点,结果发现,两者均取得双阳性结果,让这部分患者的疗效和生存获得较大的提高。也正是基于 KEYNOTE-407全球研究和中国扩展研究,2019年11月,中国国家药品监督管理局( NMPA )批准帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于转移性鳞状 NSCLC 患者的一线治疗。此后,国内的系列研究如 ORIENT -12、 RATIONALE -307、 CameL - sq 均表明,免疫治疗联合化疗可明显改善肺鳞癌患者群体的 PFS ,且 ORR 与 OS 均有所提升,预测有更多患者能够获得更长的生存时间,这是化疗所达不到的效果。因此,中华医学会肺癌临床诊疗指南(2022版)中,针对驱动基因阴性的 IV 期肺鳞癌患者,推荐紫杉醇和卡铂联合帕博利珠单抗(1类推荐证据)、紫杉醇和卡铂联合替雷利珠单抗(2A类推荐证据)、紫杉醇和卡铂联合卡瑞利珠单抗(2A类推荐证据)、吉西他滨和铂类联合信迪利单抗(2A类推荐证据)或紫杉醇和卡铂联合舒格利单抗(2A类推荐证据)。至此,免疫治疗联合化疗已成为晚期驱动基因阴性肺鳞癌患者的一线标准治疗方案。
三、分子靶向研究进展
        与肺腺癌相比,肺鳞癌的基因突变更为复杂,常见驱动基因如EGFR突变和ALK基因重排的发生率低。目前在基因水平探索肺鳞癌的特点已有很多成果,肺鳞癌的总突变率很高且具有显著的基因学复杂性,但针对鳞癌常见突变如FGFR1、PI3K及DDR2等的抑制剂的研究均以失败告终。因此,美国国家综合癌症网络(NCCN)仅对不吸烟、小标本或混合型的鳞状细胞癌患者推荐进行EGFR、ALK、ROS1基因检测(2A类推荐证据)。驱动基因阳性的鳞癌患者的治疗方法参照驱动基因阳性的非鳞状细胞癌患者。
       与腺癌相比,鳞癌可应用的驱动基因及靶向治疗较为缺乏,二线治疗的选择仍非常有限。虽然EGFR突变在肺鳞癌中比较罕见(<5%),但EGFR的过表达和基因扩增比较常见。临床前研究表明,肺鳞癌和ERBB家族信号传导系统密切相关。LUX-Lung8研究(多中心III期临床随机试验)比较阿法替尼与厄洛替尼二线治疗含铂方案失败的晚期肺鳞癌患者,由于针对鳞癌临床不常规要求检测EGFR突变,因此,入组前并未筛选EGFR突变患者。该研究结果表明,在晚期肺鳞癌的二线治疗中,阿法替尼治疗组患者的ORR、PFS、OS及症状改善均优于厄洛替尼治疗组。基于该项研究结果,美国FDA和我国NMPA均批准阿法替尼用于晚期肺鳞癌的二线治疗。
四、抗血管生成治疗研究进展
       由于贝伐珠单抗在中央型肺鳞癌患者中应用可导致致死性大出血,因此,贝伐珠单抗仅可用于非鳞癌患者。重组人血管内皮抑制素单药治疗晚期NSCLC患者的有效率仅为3%,但另外开展的Ⅲ期临床研究中应用重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨和顺铂(NP)方案治疗晚期NSCLC患者,可将治疗的总有效率从19.5%提高至35.4%、中位肿瘤进展时间从3.6个月提高至6.3个月。基于上述结果,中国批准NP联合重组人血管内皮抑制素用于一线治疗晚期NSCLC。安罗替尼是一种口服新型小分子多靶点TKI,可强效抑制血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源性生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和原癌基因(c-Kit)等多个靶点,具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。一项安罗替尼三线及以上治疗晚期NSCLC患者的III期临床研究(ALTER0303研究)纳入437例既往至少接受过2次系统性化疗方案治疗的IIIB/IV期NSCLC患者,这些患者随机接受安罗替尼(n=294)或安慰剂(n=143)治疗,直至疾病进展或不可耐受毒性。结果显示,安罗替尼单药可显著延长患者的中位OS和PFS。亚组分析结果提示,安罗替尼在不同组织类型(腺癌或鳞癌)中均显著延长患者OS和PFS。因此,安罗替尼获批用于既往至少接受过2次系统性化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗,但禁用于中央型肺鳞癌或具有大咯血风险、重度肝肾功能损伤的患者。
五、在国外获批而国内未获批的药物
       耐昔妥珠单抗是针对EGFR突变的单克隆抗体。2015年11月,美国FDA批准将耐昔妥珠单抗联合化疗(顺铂+吉西他滨)作为肺鳞癌的一线治疗方案。SQUIRE研究是一项包含1093例初治的晚期肺鳞癌患者的超大型临床研究,将患者1:1分配到耐昔妥珠单抗联合化疗组和单纯化疗组。结果显示,耐昔妥珠单抗联合化疗将患者的OS从9.9个月提高至11.5个月,死亡风险下降了16%。
       雷莫芦单抗是针对VEGFR2的重组人源化单克隆抗体。一项随机II期临床研究对比了雷莫芦单抗联合多西他赛和单药多西他赛二线治疗晚期NSCLC患者的疗效。结果显示,雷莫芦单抗联合多西他赛组较单纯化疗组显著延长了患者中位OS(10.5个月νs.9.1个月,HR0.86,95%CI  0.75~0.98,P=0.023),最常见的抗血管相关不良反应均为高血压(6%νs.2%),两组间5级不良反应和3级及以上肺出血无统计学差异。
       总之,相对于肺腺癌,肺鳞癌的基因突变更为复杂。目前可应用的驱动基因及靶向治疗方案较为缺乏,但在免疫治疗和小分子抗血管药物治疗肺鳞癌方面仍取得许多重要进展,但疗效还不尽人意。合理应用这些药物对提高肺鳞癌患者的生活质量、改善生存预后具有重要意义。

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王智刚
主任医师/教授
常州市第一人民医院
呼吸内科
中西医整合治疗呼吸疾病(间质性肺炎、肺纤维化、肺炎、肺结节、支气管扩张病变、支气管哮喘、慢... 更多
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