氟喹诺酮类药物是否会增加主动脉瘤或夹层的风险

一项使用两个数据库以及队列和交叉设计的观察性研究提示，之前报告的氟喹诺酮类药物用药与主动脉瘤或夹层住院风险之间的关联可能是由于混杂因素。

对氟喹诺酮类药物的安全担忧导致米国食品药品监督管理局(FDA)在2018年发出警告，某些患者使用氟喹诺酮类药物会增加患主动脉瘤或夹层的风险。此外，之前的研究在关联的因果关系方面得出了相互矛盾的结果。

英国伦敦卫生和热带医学学院的硕士Jeremy P. Brown及其同事指出：

他们使用了多种研究设计来调查这些关联，并“增加研究结果的稳健性”。

该研究在线发表在《JAMA Cardiology》杂志上，在考虑了潜在混杂因素或将氟喹诺酮类药物与其他抗生素进行比较后，未发现两者之间存在关联。

Brown指出：

我们的研究确实让开具氟喹诺酮类药物处方的临床医师对这种特定结局的风险感到放心。

混杂因素

研究者将临床实践研究数据链(Clinical Practice Research Datalink) Aurum和GOLD初级保健记录与医院入院数据建立关联，从而开展队列研究和交叉研究。

队列研究纳入了1997—2019年全身性服用氟喹诺酮类或头孢菌素类药物的成人。该研究团队估计了氟喹诺酮类药物与头孢菌素类药物相比，与处方开具后60天内因主动脉瘤或夹层住院之间的关联。成人马方综合征患者被排除。

在病例交叉研究中，首次因主动脉瘤或夹层住院的成人患者被纳入，并在年龄、性别、索引日期和临床实践方面以1∶3的比例匹配对照个体。

研究评估了在发生结局之前60日内，处方氟喹诺酮类药物与主动脉瘤或夹层之间的关联(与未使用氟喹诺酮类药物相比)，以及与对照抗生素头孢菌素、复方阿莫昔拉夫和甲氧苄啶之间的关联。

在队列研究中，奥鲁姆（Aurum）3,134,121名成人(平均年龄，52.5岁; GOLD组452,086例(平均年龄，53.9岁; 63.4%的女性)被开出氟喹诺酮类或头孢菌素类药物。

在粗分析中，与头孢菌素相比，氟喹诺酮类药物与主动脉瘤或夹层住院增加相关(合并风险比[HR], 1.28)。然而，在对潜在混杂因素进行校正后，上述关联消失(合并校正HR, 1.03)。

在病例交叉研究中，84,841人因首次主动脉瘤或夹层在Aurum住院(平均年龄，75.5岁; GOLD组10,357例(平均年龄75.6岁; 27.1%的女性)。

与未使用氟喹诺酮类药物相比，处方氟喹诺酮类药物与主动脉瘤或夹层住院呈正相关(合并比值比，1.58)。然而，比较抗生素的风险也升高，并且与比较抗生素相比，没有证据表明与氟喹诺酮类药物相关。

作者写道：

这项研究的结果表明，氟喹诺酮类药物与主动脉瘤或夹层的关联估计可能受到混杂因素的影响。当考虑到这些混杂因素时，未发现明显关联，这使我们对氟喹诺酮类药物在主动脉瘤或夹层方面的安全性感到放心

谨慎解读

纽约市西奈山卫生系统主动脉外科主任、医学博士Ismail El-Hamamsy在发表评论时表示：

应该谨慎解读这些发现。例如，马凡综合征患者或与主动脉瘤相关的遗传疾病患者，可能是最脆弱的人群，被排除在这项研究之外。

我们关注的结果是主动脉瘤或夹层。夹层是一种急性事件，与单一事件(前两个月的抗生素处方)之间的联系更容易确定。相反，在60天内诊断出动脉瘤并不能说明它是在这段时间内发生的。

基础感染可能只是导致影像学检查和意外诊断。因此，缺乏对动脉瘤和夹层的区分是本研究的一个主要局限性。

该研究并未说明氟喹诺酮类药物对已知主动脉瘤或结缔组织疾病患者的影响，而这正是FDA发出警告的原因。这些患者有较高的主动脉夹层或破裂风险。因此，对于这些患者，不应根据本研究考虑改变临床实践。

附 1：原文概要

在非干涉性研究中，氟喹诺酮类药物的使用与主动脉瘤或夹层住院增加相关，但观察到这种关联的原因尚不清楚。

采用多个研究设计和多个数据库来确定氟喹诺酮类药物与主动脉瘤或夹层的关系，以增加研究结果的稳健性。

设计、设置和参与者队列研究和病例交叉研究分别在英国初级保健记录的两个数据库中进行。临床实践研究数据链Aurum和GOLD初级保健记录与医院入院数据相关联。队列研究纳入了1997年4月至2019年12月期间全身性服用氟喹诺酮类或头孢菌素类药物的成人。病例交叉研究纳入符合条件的成人主动脉瘤或夹层住院患者。病例交叉研究中符合纳入标准的个体在年龄、性别、索引日期和临床实践方面进行1:3匹配以对照个体，以调整处方的日历趋势。数据分析时间为2022年1月至7月。

暴露: 全身性氟喹诺酮类或比较抗生素。

在队列研究中，研究团队使用治疗加权的稳定逆概率Cox回归，估计了处方氟喹诺酮类药物与因主动脉瘤或夹层住院之间的关联的风险比(HRs)。在病例交叉研究中，采用条件logistic回归模型评估全身氟喹诺酮类药物使用与主动脉瘤或夹层住院之间的关联的比值比(OR)。利用固定效应荟萃分析将各数据库的估计值合并。

在队列研究中，研究团队在Aurum确定了3134121名成人，在GOLD确定了452 086名成人，医师开出了氟喹诺酮类或头孢菌素类药物。在粗分析中，相对于头孢菌素的使用，氟喹诺酮类药物与主动脉瘤或夹层住院增加相关，但针对潜在混杂因素进行校正后，这一关联消失。在病例交叉研究中，研究团队确定了84 841例因主动脉瘤或夹层在Aurum住院的患者和10 357例在GOLD住院的患者。与不使用氟喹诺酮类药物相比，使用氟喹诺酮类药物与主动脉瘤或夹层住院增加相关，但未发现与其他抗生素相关（TIPS: 具体统计数据被略去）。

本研究的结果提示，氟喹诺酮类药物与主动脉瘤或夹层的相关性估计值可能受到混杂因素的影响。当考虑到这些混杂因素时，未发现明显关联，这使我们对氟喹诺酮类药物在主动脉瘤或夹层方面的安全性感到放心。

附 2：氟喹诺酮类药物

1979年合成第一个代喹诺酮药：诺氟沙星(Norfloxacin氟哌酸)。它是4-Quinolone结构改造衍生物，在6位上加上一个氟(F)后，增加了脂溶性，增强了对组织细胞的穿透力，因而吸收好，组织浓度高，半衰期长，更大大增加了抗菌谱和杀菌效果。此后，构效关系的研究进一步展开，近年来新的氟喹诺酮类药物如雨后春笋，成为一个十分活跃的研究领域。氟喹诺酮类对G-杆菌，包括绿脓杆菌均有良好抗菌作用，对G+球菌也具一定抗菌活性，尤其对耐药G-杆菌，仍可呈现敏感。　

氟喹诺酮类药物具有以下特点

抗菌谱广，抗菌活性强，尤其对G-杆菌的抗菌活性高，包括对许多耐药菌株如MRSA(耐甲氧西林金葡菌)具有良好抗菌作用；

耐药发生率低，无质粒介导的耐药性发生；

体内分布广，组织浓度高，可达有效抑菌或杀菌浓度；

大多数系口服制剂，亦有注射剂，半衰期较长，用药次数少，使用方便；

为全化学合成药，价格比疗效相当的抗生素低廉，性能稳定，不良反应较少。因而本类药成为化学合成抗感染药物中发展最为迅速，已成为临床治疗细菌感染性疾病的主要化疗药物。　

主要药物

目前临床上常用氟喹诺酮类药物主要有诺氟沙星、培氟沙星(Pefloxacin甲氟哌酸)、依诺沙星(Enoxacin氟啶酸)、氧氟沙星(Ofloxacin氟嗪酸)和环丙沙星(Ciprofloxacin环丙氟哌酸)。

近几年，又不断研制并上市多氟化喹诺酮类新品种。如洛美沙星(Lomefloxacin)、氟罗沙星(Fleroxacin多氟哌酸)和二氟沙星(Difloxacin双氟哌酸)等。其主要特点是长效，如以上三个药物其消除半衰期分别达8 h，10～12 h和20～25 h，抗菌谱进一步扩大，增强了对G+球菌和厌氧菌以及衣原体支原体的抗菌作用，以及吸收更好，组织浓度更高，不良反应更少等优点。

氟喹诺酮类药物临床应用

临床用于治疗尿路、肠道、呼吸道以及皮肤软组织、腹腔、骨关节等感染，取得良好疗效，不良反应轻微。