原创 慢粒专家共识2010版
2020年08月13日 【健康号】 李洪强

慢性髓性白血病(CML)是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤,占成人白血病的15%,全球年发病率为1.6—2/10万人。我国1986至1988年在全国22个省、市、自治区46个调查点进行全国白血病发病情况调查显示CML的年发病率为0.36/10万人。此后国内几个地区的流行病学调查显示CML的年发病率为0.39~0.55/10万人。中国CML患者较西方更为年轻化,国内几个地区的流行病学调查中国医学科学院血液病医院血液内科李洪强
显示CML中位发病年龄45—50岁,而西方国家CML的中位发病年龄65岁。
CML治疗的主要目标是达到细胞遗传学甚至分子学反应、预防疾病进展、延长生存期、提高生活质量和治愈疾病。目前,异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是唯一有望治愈CML的方法,但伊马替尼的出现使移植的一线治疗地位受到挑战。在CML的治疗中应该详细评估患者的全面情况后,向其推荐优势治疗选择,参考患者治疗的选择意愿,进行下一步治疗。

现参照2010年《慢性髓性白血病NCCN肿瘤学临床实践指南》第2版和2009年欧洲白血病网(ELN)专家组的治疗推荐,并结合中国的实际情况,经过30位血液学专家研究讨论后制订了《慢性髓性白血病治疗专家共识(2010版)》,为血液科和肿瘤科医生提供最新的临床指导。

对于Ph阳性,或BCR·ABL阳性CML患者的治疗方案

一、初始治疗
1.新诊断的CML慢性期患者:首选的一线治疗方案为伊马替尼400一600 mg/d,每日1次。
2.Sokal评分(详见表1)高危而移植风险较低的CML慢性期患者:如果有HLA相合同胞供者,可以选择一线alio—HSCT治疗;对于HLA不相合者不推荐造血干细胞移植,但因经济原因或者患者强烈意愿选择移植时可考虑移植。移植前建议给予伊马替尼治疗至少至完全血液学缓解,且在移植前伊马替尼停药至少2周,不能接受伊马替尼者亦需用羟基膨三尖杉酯碱类/其他化疗,待完全血液学缓aUo-HSCT。
3.因各种原因(如经济原因)不能应用伊马替尼治疗的患者:可考虑应用干扰素[干扰素一a(3—5)×106 u·m~·d“±阿糖胞苷15—20 mg·nl~·d~,每月7~10 d]或者羟基脲或高三尖杉酯碱(2.5 mg·m~·d。1)治疗。
4.CML加速期或急变期患者考虑应用伊马替尼600一800 mg/d初始治疗,如果患者经伊马替尼治疗疾病回复到慢性期,可继续应用伊马替尼治疗,如果患者有合适的造血干细胞供者来源,应及早行allo.HSCT。有13151突变或Ⅱ代TKI不敏感的突变者应及早行ago-HSCT。
初始治疗时对WBC>1100×109/L者应行白细胞分离术或加用羟基脲或者伊马替尼。同时服用别嘌醇200—300mg/d和水化。
二、伊马替尼的后续治疗
疾病评价包括血液学、骨髓细胞遗传学核型分析,有条件者建议做分子生物学分析(RQ—PCR BCR—ABL mRNA以及BCR·ABL区点突变测定)。CML-CP治疗反应定义见表2。
伊马替尼中断治疗以及服药依从性差的患者可能导致不良临床结果,良好服药依从性教育以及严密监测对于获得最佳临床疗效非常重要。CML治疗反应监测见表3。
(一)3个月后续治疗
1.如果初始治疗后达到完全血液学反应:继续同等剂量伊马替尼治疗。
2.如果初始治疗未达到任何细胞遗传学反应(治疗反应欠佳):考虑增加伊马替尼剂量至600 mg/a或最大剂量800 mg/a。
3.如果初始治疗后未达血液学反应,或血液学复发(治疗失败):首先评估患者依从性:
(1)换用2代TKI。如尼洛替尼;
(2)有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验;
(3)评估和讨论allo.HSCT的可行性。
(--)6个月后续治疗
1.达到完全或部分细胞遗传学反应:继续同等剂量伊马替尼治疗。

2.达到微小细胞遗传学反应(治疗反应欠佳):
(1)继续同等剂量伊马替尼治疗;
(2)视耐受情况将伊马替尼剂量增至600 mg/a或最大剂量800 ms/d。
3.未达任何细胞遗传学反应,或细胞遗传学复发(治疗失败),首先评估患者依从性:
(1)换用2代TKI,如尼洛替尼;
(2)有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验;
(3)可行allo·HSCT。
(三)12个月后续治疗。
2.达到部分细胞遗传学反应(治疗反应欠佳):
(1)继续同等剂量伊马替尼治疗;
(2)视耐受情况将伊马替尼剂量增至600 mg/d或最大剂量800 mg/d。
3.达到微小细胞遗传学反应,或细胞遗传学复发(治疗失败),首先评估患者依从性:
(1)换用2代TKI,如尼洛替尼;
(2)可行allo—HSCT;
(3)有条件进行新药I临床试验的单位可行新药试验。
(四)18个月后续治疗
1.达到完全细胞遗传学反应并达到主要分子生物学反应:继续同等剂量伊马替尼治疗。
2.达到部分细胞遗传学反应,或者达到完全细胞遗传学反应但未达到主要分子生物学反应(治疗反应欠佳):
(1)考虑换用2代TKI,如尼洛替尼;
(2)视耐受情况将伊马替尼剂量增至600 tW,/d,最大剂量800 mg/d;
(3)有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。
3.达到微小细胞遗传学反应或未达细胞遗传学反应,或细胞遗传学复发(治疗失败).首先评估患者依从性:
(1)换用2代TKI,如尼洛替尼;
(2)可行allo-HSCT;
(3)有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。
(五)伊马替尼治疗期间疾病进展
1.进展至加速期的患者:考虑换用2代TKl,如尼洛替尼。或者allo.HSCT或有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。

2.进展至急变期的患者:进行骨髓检查。流式细胞学检查,细胞化学检查(过氧化物酶,TdT等),细胞遗传学检查评估骨髓情况。确定为急淋变或急髓变,分别用不同化疗。缓解后即行allo.HSCT或新药试验治疗。
三、对于应用以IFN为基础的治疗患者(包括Ara-C/HU/HHT/etc)[干扰素.Ot(3—5)X106 U-m~·d。1±阿糖胞苷15—20 rag·m~·d一,每月7—10 d]后续监测和治疗疾病评价包括血液学、骨髓细胞遗传学核型分析。
1.治疗6个月行疾病评价:
(1)如果达到血液学反应:继续原方案治疗。
(2)如果未达血液学反应,或血液学复发或不能耐受:换用伊马替尼;或可考虑行aUo—HSCT。
2.治疗12个月行疾病评价(包括骨髓细胞遗传学核型分析):
(1)如果达到完全细胞遗传学反应:继续原方案治疗3年后可考虑停药。
(2)如果达到部分细胞遗传学反应:继续原方案治疗,每6个月进行疾病评价,直至达到完全细胞遗传学反应,或换用伊马替尼。
(3)如果未达到部分细胞遗传学反应:换用伊马替尼,或可考虑行allo-HSCT。
(4)任何时间细胞遗传学复发:换用伊马替尼治疗;或可考虑行allo.HSCT。
四、进行allo.HSCT的后续治疗
疾病评价包括血液学、骨髓细胞遗传学核型分析或者FISH,有条件者建议做分子学分析(RQ.PCR、BCR.ABL mRNA)。
1.达到完全细胞遗传学缓解:进行骨髓/外周血定量聚合酶链反应(RQ-PCR)监测,每3个月1次,共2年,随后每6个月1次,共3年。如果检测结果为阳性,可选用:
(1)伊马替尼治疗;
(2)2代TKI,如尼洛替尼;
(3)停用免疫抑制剂;
(4)供者淋巴细胞输注(DLI);
(5)IFN-a治疗;
(6)有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。
2.未缓解或复发:停止免疫抑制治疗并监测,可考虑:
(1)使用伊马替尼治疗;
(2)考虑换用2代TKI,如尼洛替尼;
(3)DLI;
(4)IFN.d治疗;
(5)有条件进行新药f临床试验的单位可行新药试验。
五、新药研发临床试验
目前在CML领域研发的新药品种多样,包括在国内外正在进行的I~Ⅲ期临床试验的和等待上市的药物。
六、伊马替尼不良反应处理
(一)血液学不良反应处理
1.慢性期:
(1)3/4级中性粒细胞减少[中性粒细胞绝对计数(ANC)<1.0 X 109/L]:暂停用药,直至ANc≥1.5×109/L。
i. 如在2周内ANC恢复,以原用药剂量重新开始治疗;

ii.如停药后ANC<1.0×109/L持续超过2周,剂量需减少25%一33%(不低于300 mg/d)重新开始治疗。如果患者存在持续中性粒细胞减少,可采用生长因子联合伊马替尼治疗。

(2)3/4级血小板减少(血小板计数<50×109/L):暂停用药,直至血小板计数≥75×109/L。血小板计数<30 X 109/L应输注血小板。
i.如在2周内血小板计数恢复,以原用药剂量重新开始治疗;
ii.如停药后血小板计数<50×109/L持续超过2周,剂量需减少25%~33%(不低于300 ms/d)重新开始治疗。
(3)3—4级贫血:尽管EPO治疗有效,但近来各种指南均不支持在髓系恶性肿瘤中使用红系刺激因子。建议输注红细胞。
2.加速期和急变期:发生3/4级血细胞减少时应行骨髓检查,鉴别疾病进展和药物相关性骨髓抑制。非疾病进展所致的全血细胞减少处理如下:
(1)全血细胞减少持续2周,将伊马替尼减量至400mg/d或300 ms/d。如全血细胞减少持续4周,暂停伊马替尼,直至ANC≥1.0×109/L。且血小板计数≥20 X 109/L,然后重新以300 mg/d开始伊马替尼治疗。应同时加强支持治疗加用细胞生长因子。
(2)如果患者存在顽固性中性粒细胞减少和血小板减少,可以采用生长因子和伊马替尼联合使用。
建议:第1个月内尽量不要停用伊马替尼,至少300mg/d,同时加强输注红细胞、血小板和细胞因子等支持治疗。
(二)非血液学不良反应处理
1.3/4级非血液学不良反应处理:
(1)3级非血液学不良反应:采取相应具体治疗措施,如果对症处理无效,按4级不良反应处理。
(2)4级非血液学不良反应:暂停用药直至症状恢复至l级或更好,然后考虑减量25%一33%(不少于300 mg/d)重新开始治疗。可以考虑换用尼洛替尼或者参加新药临床试验。
(3)具体措施:
i.≥2级肝脏不良反应:暂停用药,直至不良反应恢复至≤l级,减董25%~33%(不少于300瑚g)重新开始治疗。评价其他町能具有肝毒性的药物。包括对乙酰氨基酚。可以考虑换用尼洛替尼或者参加临床试验;
ii.腹泻:对症支持治疗;
iii.水肿:利尿剂,支持治疗;
iv.体液潴留:利尿剂,支持治疗,药物减量、中断用药或停药。考虑超声心动图检测左室射血分数(LVEF);
v.胃肠道反应:餐中服药并饮一大杯水送下;
VI. 肌肉痉挛:补钙,运动饮料;
VII.皮疹:局部或全身应用类固醇激素,药物减量、中断用药或停药。
七、ABL激酶域突变检测推荐
(一)CML慢性期:对伊马替尼初始治疗失败者,除外患者的依从性外,应检测BCR.ABL区点突变(可根据患者的检测结果),如果无突变或突变是伊马替尼低度耐药的患者可增加伊马替尼治疗剂量,如果突变是伊马替尼高度耐药的患者可选用第2代TKI,如尼洛替尼。如果是T315I突变应考虑allo-HSCT。
(二)CML加速期或急变期:建议当持续未获得完全血液学反应以及疾病进展或丧失曾获得的疗效时,除外患者依从性问题后应(考虑)检测。

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李洪强
副主任医师/讲师
各类血液病的诊断与治疗,尤其擅长各类出凝血疾病。凝血异常、血友病、免疫性血小板减少症,再生... 更多
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