1、咖啡斑与I型神经纤维瘤病

什么是咖啡斑？

咖啡斑为淡褐色或棕褐色的常见色素沉着斑，大小不一，圆形、卵圆形或形状不规则，边界清楚，表面光滑，不高出皮面（图a），对于出生时或出生后不久出现的要考虑遗传因素。据国外统计，在新生儿中有2.5%的人至少有一块咖啡斑，其中部分为与综合征无关的单纯性咖啡斑，而多发咖啡斑（6个或6个以上，青春期前直径>0.5cm，青春期后>1.5cm）通常见于I型神经纤维瘤病（简称NF1）。



什么是I型神经纤维瘤病？

I型神经纤维瘤病是最常见的遗传性疾病之一，患病率约为1/3000-l/4000，其中约50%的病例为自发基因突变所致。临床上以全身多发皮肤或皮下神经纤维瘤、咖啡斑、雀斑样色素沉着，眼部虹膜错构瘤（Lisch结节）为主要特点。另有一些少见的并发症：骨骼异常，神经心理障碍，恶性肿瘤如视神经胶质瘤，恶性周围神经鞘瘤等。

2、NF1的诊断标准是什么？

NF1的美国国立卫生研究所（NIH）诊断标准（具备下述特征中的2条可基本临床诊断NF1，但也有符合临床标准其实假阳性的可能性，基因检测找到NF1基因致病突变依然是诊断NF1的“金标准”）

诊断标准一般出现年龄

A.6个或6个以上咖啡斑（青春期前直径>0.5cm青春期后>1.5cm)（出生后）（图a）

B.2个以上任何类型的神经纤维瘤（青春期）（图d）或1个丛状神经纤维瘤（出生后）

C.腹股沟或腋窝的雀斑样色素沉着（儿童期）（图b）

D.骨性病变（蝶骨、胫骨发育不良，脊柱侧弯等）（儿童期）

E.2个以上的虹膜Lisch结节（儿童期）

F.视神经胶质瘤（儿童期）

G.一级亲属患有NF1





3、NF1的诊断与鉴别诊断

由于NF1的很多临床表现都是和年龄相关，除了咖啡斑外，其余在儿童期并不出现或表现不明显，因此临床上根据美国国立卫生研究所（NIH）的诊断标准来早期诊断NF1有一定困难。此外，还有很多与咖啡斑相关的遗传性综合征，如Legius 综合征（又称为 NF1样综合征，临床上主要表现为多发咖啡斑和皱褶部雀斑样色素沉着，可以并发认知障碍、发育迟滞、巨颅等，但没有神经纤维瘤及恶性肿瘤等表现。预后相对较NF1好）, LEOPARD综合征（可有心脏病变）, 斑驳病等。这些疾病有时临床上早期难以鉴别，并且预后和随访关注点不一样。因此早期诊断有咖啡斑表现的患者（尤其是婴幼儿和儿童）有重要意义。而基因检测是一种有效的鉴别方法。

4、神经纤维瘤通常出现的年龄是多大？

良性的皮肤和皮下神经纤维瘤最早可在4-5岁时出现，一般青春期表现的更明显；丛状神经纤维瘤一般出生后即存在，1岁后逐渐显现，表面可有多毛和色素沉着。

5、NF1患者咖啡斑治疗现状如何？

由于多发性咖啡斑是由于NF1基因突变所致，所以一般不建议激光治疗，因为治疗效果不好，而且容易复发。对于发生在面部的、严重影响美容的患者，可以考虑选择美容激光治疗，但NF1中咖啡斑的总体疗效相对普通咖啡斑较差。

6、NF1基因突变种类与疾病严重程度的相关性如何？

目前国际上关于NF1较明确的基因型与表型关系只有4种：

一、大片段缺失突变与早发神经纤维瘤及多种并发症如恶性肿瘤，骨骼畸形，智力障碍等相关；

二、框内移码突变2970_2972delAAT与相对轻的临床表型（不长神经纤维瘤）相关；

三、错义突变c.5425C>T (p.Arg1809Cys)与2970_2972delAAT类似，表型为相对轻的无神经纤维瘤。 

四、844-848密码子区域的错义突变与严重表型相关

若NF1突变不属于这4种类型突变，将来的严重程度目前无法预测。

7、NF1遗传的风险？

I型神经纤维瘤病是一种常染色显性遗传病，遗传率为50%。如果父母有一方患有该病，则生育小孩有50%概率得这个病。因此，一般患儿长大后有生育需求时，或者父母有一方患有该病时有再生育需求时一般建议要做产前诊断。

若无多发咖啡斑和神经纤维瘤病的父母，已经生了一个NF1患儿，有2种情况，1）父母精子和卵子正常，可能是小孩在受精卵早期自己突变的，这种情况再生有NF1的小孩的概率很低，就是这个病的发病率约4000分之一；2）还有一种可能是父母的精子或卵子有局部嵌合突变，那么再得这个病的概率就高了，跟嵌合突变比例有关，所以我们建议患儿表型正常的父母若有再生育一胎需求时可考虑进一步检测不同组织中（毛囊、口腔黏膜脱落细胞、皮肤、精子等）是否存在NF1基因嵌合突变。

8、NF1的基因诊断和产前基因诊断现状如何？

目前国际上对临床怀疑为NF1患者的基因突变检出率在90-95%左右，因此如果基因检测的结果是阴性，并不能100%排除NF1。部分罕见NF1基因突变目前技术是检测不出来的，或者还有可能是其他伴咖啡斑的疾病，如Legius 综合征（又称为 NF1样综合征，临床上主要表现为多发咖啡斑和皱褶部雀斑样色素沉着，可以并发认知障碍、发育迟滞、巨颅等，但没有神经纤维瘤及恶性肿瘤等表现）。

目前主要有2种产前基因诊断的方法。 一种是羊水穿刺做产前基因诊断，孕妇孕16-20周左右抽羊水，分离提取羊水中的胎儿DNA进行基因检测，优点是价格适当，在常规产科羊水筛查的同时进行针对性基因检测，同时孕周较晚胎儿已基本成形，一般不会再自发突变，缺点是一旦提前终止妊娠对孕妇损伤大。另一种是胚胎植入前产前诊断，取精子和卵子体外受精，培养形成胚胎后，取部分胚胎细胞进行DNA检测，将检测正常或所需的胚胎植入子宫妊娠，使其生出正常后代。优点是对孕妇损伤小，缺点是价格较贵，无法保证后面是否会有自发突变（小概率事件）。

9、NF1影响患儿的智力吗？

重度精神发育迟缓（即智力严重受损）不常见，但小部分患者可有不同程度的学习和交流障碍，目前研究认为大片断缺失突变的患者更易有认知功能方面的影响。

10、NF1患者并发肿瘤的风险？

因为NF1是抑癌基因，所以突变后相对正常人群可能会有更高的患恶性肿瘤的机率。多个系统的肿瘤都在NF1患者人群中有报道，如白血病，恶性周围神经鞘瘤，神经母细胞瘤，颅内胶质瘤等，发生率一般在1-5%左右。

11、NF1治疗及预后总结

NF1患者恶性肿瘤的发病率约为1-5%, 国外统计如果没有恶性肿瘤出现，与正常人寿命相差并不大。但神经纤维瘤和其他并发症对于NF1患者是一个巨大的生理和心理负担。NF1后期常见表现如皮肤神经纤维瘤和丛状神经纤维瘤至今无有效治疗方法（国际上有较多相关药物临床试验正在进行中），产前诊断（如羊水穿刺、胚胎植入前遗传学诊断）预防下代患病仍是主要的干预措施，基于患者NF1基因突变检测的分子遗传学数据，将来可以此为基础进行产前诊断。皮肤神经纤维瘤若特别影响美观或压迫周围器官组织才考虑切除，但仍容易复发。另外患者可考虑定期随访全身核磁共振（尤其是头颅和脊柱部位）早期防治恶性肿瘤，骨骼畸形等并发症，若初次检查阴性，根据自身情况可考虑2-3年左右复查一次。