急性髓系白血病（AML）是常见的血液系统恶性肿瘤。随着人口寿命的延长，AML在老年人中的发病率日益增高，约75%AML患者发病年龄为55~65岁，中位发病年龄约为68岁[1]。然而由于老年AML患者多存在着不良的细胞遗传学异常，药物蛋白活性降低，先前血液疾病病史及合并多种器官功能衰退等原因，与年轻AML患者相比，老年患者的预后往往要差得多，65-75岁患者的5年总生存（OS）率不到25%，70岁以上患者的5年OS率<10%，而≤50岁患者的5年OS率约为50%[2]。
      老年AML患者在选择化疗药物和疗程时，仍面临很大的风险和挑战。随着医疗技术水平的提高和二代基因测序技术的发展，越来越多的新药和新疗法逐渐应用于老年AML的治疗当中，其治疗领域发生了迅速且重大的变化。本文将围绕老年AML患者的特点及近年来相关的治疗新进展展开概述。

AML是一组起源于髓系造血干祖细胞的恶性克隆性疾病，因白血病细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻、细胞发育停滞于较早的阶段，主要见于老年人。由于不良基因突变频率的增加，治疗抵抗增强及各种器官系统的合并症等原因，老年AML患者通常对诱导化疗的反应比较差。白血病死亡率在75-84岁的人群中最高[3]。
        近40年来，随着分子技术的深入发展，越来越多的新型靶向制剂应用于临床实践当中，使得白血病患者的治疗得以更加的个体化，并从中受益。最近两年时间里，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了八种新药用于最新的白血病临床治疗当中。对于不能接受强化诱导化疗的老年人的治疗也迎来了新的进展，例如：减剂量化疗、去甲基化药物（HMA）方案、BCL2抑制剂、HH途径抑制剂（Glasdegib）及其他新型靶向药物等等。这些进展为老年AML患者带来了新希望。

        一、小剂量联合化疗方案

蒽环类药物联合阿糖胞苷的诱导缓解方案（“7+3”）是成人AML患者应用最广泛的治疗方案。对于无不良合并症、无高危遗传学异常的表现良好的老年患者，标准“7+3”化疗方案仍然作为这类老年AML患者的首要选择，能带来更高的完全缓解（CR）率和无意外事件生存率，使这类患者受益[4,6]。

        在为老年AML患者制定合适的治疗方案时，应对其进行全面的评估，其中年龄、体能状况（PS）、其他器官合并症、合并高危遗传学突变是重要的评估指标[8]。然而尽管强化化疗可以使老年AML患者获得较高的CR率，但可能的毒性和致命副作用限制了其在不适合强化治疗的老年患者中的应用。对于体能状况较差（PS>2分）、合并不良细胞遗传学结果的老年AML患者则不宜接受强化化疗，应选用减低强度化疗方案或其他临床研究。
        减低强度化疗方案是在标准强度化疗方案上进行的优化，包括单药化疗（LDAC）和联合化疗。值得注意的是，低剂量联合化疗方案，即小剂量阿糖胞苷联合HMA或BCL2抑制剂或其他新型靶向制剂等联合化疗方案，与单一LDAC相比，更有利[5,6]。如澳大利亚AndrewH.Wei等人经过临床研究发现，相比于单一LDAC治疗的11％-19％的CR/CRi率，中位OS5.5个月，用小剂量阿糖胞苷联合venetoclax方案CR/CRi率达54％，中位OS达10.1个月[7]，从中可看出LDAC加venetoclax减剂量联合化疗是更有利的。
        目前，低剂量Ara-c联合地西他滨、联合vosaroxin、或是联合vadastuximab；以及低剂量地西他滨联合venetoclax、联合vadastuximab等多种小剂量联合化疗方案逐渐得到了广泛信任。联合使用时，LDAC和HMA的功效得到大大提高。

        二、HMA

        近年来，以HMA为主体的治疗方案逐渐成为不能耐受强化诱导治疗的老年AML患者的一线治疗方案。目前临床上最常用的HMA有地西他滨（DAC）和阿扎胞苷（AZA）。

        地西他滨为嘧啶的类似物，可使肿瘤抑制基因的启动子去甲基化，并重新激活它们的表达，在治疗新诊断的髓系恶性肿瘤时DAC显示出其潜在的作用。欧盟和美国国家综合癌症网络（NCCN）推荐地西他滨用于年龄大于65岁且不符合标准诱导化疗资格的老年AML患者[9,11]。

        我国学者何品芳等人汇总了已在PubMed,WebofScience,EmbaseandCochraneLibrary上发表的九项研究，分析718例老年AML患者得出在95％置信区间（CI）的汇总估计值中，地西他滨治疗老年AML患者的CR率为27％（95％CI：19％–36％），总缓解率（ORR）为37％（95％CI：28％–47％）和OS为8.09个月（95％CI：5.77–10.41月）。与地西他滨治疗相关的早期死亡（ED）发生率分别在30天7％（95％CI：2％–11％）和60天17％（95％CI：11％-22％）之内[10]。这项荟萃分析表明，地西他滨是一种有效且耐受良好的治疗选择，对老年AML患者具有可接受的副作用。

        根据GuptaN等人和QuintásCA等人报道，在老年AML患者中，强化化疗可导致更高的反应率，但与地西他滨诱导相比，OS的统计学差异无统计学意义，两组治疗相关的ED率也无统计学差异。这些研究也再次表明地西他滨在不能耐受强化化疗的老年AML患者中的有效作用[12,13]。且美国JohnS.Welch进一步研究发现，地西他滨对伴TP53突变的老年AML患者具有独特的良好的临床反应[14]，其中具体分子机制仍有待进一步阐明。

        三、BCL-2抑制剂

        BCL-2蛋白家族由促凋亡和抗凋亡分子组成，可以根据蛋白功能和同源性将其分为三大类。抗凋亡蛋白包括BCL-2，BCL-XL或BCL2-L1，MCL-1和BCL-W[15]。BCL-2在ＡＭＬ的白血病干细胞中高表达，并与低缓解率CR和生存期OS缩短有关[16,17]。BCL-2已被证实与AML细胞的化疗耐药有关[18]。临床前研究表明BCL-2抑制剂可诱导AML细胞凋亡，且与具有下调MCL-1表达的多种药物（如地西他滨、阿糖胞苷等）具有很好的协同作用[16]。

        Venetoclax是一种口服的高选择性BCL-2抑制剂。单药venetoclax的耐受性良好，但在复发/难治性AML中抗白血病活性有限，无白血病生存期和OS分别为2.3个月和4.7个月[15]。反应持续时间（DOR）较短，这促使了对Venetoclax与其他在临床前研究中已证明具有协同作用的药物（地西他滨，LDAC等）联合治疗的方案的进一步研究。

        一项1b/2期临床研究评估了新诊断为不适合强化治疗的AML老年人中Venetoclax与LDAC的联合治疗[19]。共有82例>60岁患者接受阿糖胞苷20mg/m2，qid，10天的治疗及venetoclax600mg，qid，5天的治疗，持续28天。在此临床实验过程中，该疗法具有良好的耐受性和安全性，最常见的不良反应是可控制的血小板减少症，仅报告了2例实验室3级肿瘤溶解综合征病例。通过流式细胞术，纳入的82名患者的CR/CRi率为54％，中位应答时间为1.4个周期，较LDAC方案有明显改善（CR/CRi率为11％-19％，中位OS为5.5月）。既往未接受其他治疗的新诊断的AML获得更高的缓解率，CR/CRi率为71％，反应持续时间为11.6个月；继发性AML患者的相应结果分别为35％和8.1个月。此外，伴NPM1或IDH1/2突变的患者显示出最好的反应，CR/CRi率分别为89％和72％，而TP53或FLT3突变的患者为30％和44％[19]。可见，venetoclax联合LDAC方案对于新诊断的AML或不适合强化化疗的老年AML是安全有效的，且对伴NPM1或IDH1/2突变的患者显现出特殊的高反应性。
        Venetoclax联合地西他滨的治疗方案也引起了广泛的关注，已在临床上取得了很好的成效。[20]根据CourtneyD.DiNardo一项大型多中心研究发现，venetoclax400/800mg+HMA队列的CR/CRi率为67%，CR/CRi的中位持续时间为8.9个月（地西他滨单药CR/CRi率为10%-50%，中位OS为6-12月）。同时这种新颖的联合治疗方案在高危人群（例如75岁或以上），细胞遗传学不良和继发性AML中也能产生好的反应和可耐受的安全性。
        总之，高缓解率、高安全性、快速诱导缓解及缓解维持时间长使得Venetoclax联合LDAC/地西他滨成为不适合强化化疗的老年AML患者的有效治疗选择，并为进一步的异基因造血干细胞移植提供了机会。目前Venetoclax与其他新型药物的联合治疗方案也在进一步探索中。