Science Advances：

类肝素分子刷修饰的磁驱纳米机器人集群用于体内安全溶栓

近日（2023年11月29日），武汉科技大学2020级硕士生张耀宇（YaoyuZhang）在导师李智（Zhi Li）教授的指导下，联合武汉理工大学材料复合新技术国家重点实验室官建国（JianguoGuan）教授和牟方志（FangzhiMou）研究员团队，在国际顶级期刊Science子刊Science Advances 发表题为“Swarming magnetic nanorobots bio-interfaced by heparinoid-polymer brushes for in vivo safe synergistic thrombolysis”（类肝素分子刷修饰的磁驱纳米机器人集群用于体内安全溶栓）的研究论文。

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism,VTE）是骨科大手术后发生率较高的并发症，也是患者围手术期死亡及医院内非预期死亡的重要因素之一。发病隐匿、猝死，往往是其严重的临床后果，被称为“沉默杀手”。

针对这一临床难题，上述联合研究团队探索新的溶栓方法，将一种通过在磁性粒子表面修饰类肝素分子刷（PSS）的磁性纳米粒子（MB@PSS）静脉注射进入血管，通过血液循环输送、磁富集到血栓位置前端，然后在交变磁场B(t)作用下组装成纳米机器人（HPB-NRs）集群，导航运动到血栓位置，通过运动靶向药物溶解和机械力的协同作用实现安全高效溶栓。

该研究证明，纳米机器人（HPB-NRs）集群可以快速向血栓部位输送溶栓药物，并深入血栓，通过机械破坏和靶向药物输送的协同效应有效溶栓，且具有生物安全性——为生物医用纳米机器人提供了一种合理的类肝素聚合物分子刷界面设计策略，并为生物医用纳米机器人的药物递送和靶向治疗提供了一个通用平台。此外，该HPB-NRs集群也可望用于治疗更具有挑战性的血栓性疾病，如脑卒中和肺栓塞。

武汉科技大学张耀宇（YaoyuZhang）硕士和武汉理工大学杨满义（ManyiYang）博士为共同第一作者，武汉科技大学为共同第一作者单位，中部战区总医院骨科李智（Zhi Li）副主任医师、武汉理工大学官建国（JianguoGuan）教授和牟方志（FangzhiMou）研究员为共同通讯作者。

该研究论文被期刊网站封面以“Injectable nanobots deliver drugs for targeted therapies”（可注射纳米机器人靶向治疗输送药物）推介，探索了微纳机器人治疗静脉血栓栓塞症的可行性。

原文图1：以MB@PSS纳米粒子为构建模块，说明群集HPB-NRs的生物安全性、载药和靶向溶栓的方案。

原文图5：体外靶向溶栓。

原文图6：体内靶向溶栓。

基金资助：本研究由国家自然科学基金(no. 52073222和21474078)、国家重点研发项目(no. 52073222和21474078)资助。湖北省自然科学基金项目(no. 2021YFA1201400)，科技部创新人才提升计划(2021)重点领域创新团队(no. 2021YFA1201400)；材料合成与加工先进技术国家重点实验室开放基金(武汉理工大学，2023-KF-5)资助。

该研究更多相关信息：

血管血栓性闭塞会造成严重的组织损伤甚至器官衰竭，导致危及生命的心血管疾病，如心肌梗死、缺血性卒中和静脉血栓栓塞症。它们的诊断仅限于晚期，因此只有一个狭窄的治疗窗。

目前临床上应用最广泛的血栓治疗方法是全身应用溶栓药物，但溶栓药物的半衰期短、失活、生物利用度低、脱靶副作用(过敏反应和组织出血)以及血栓穿透性有限。

微/纳米机器人(MNRs)在液体介质中具有独特的推动力，可以加速药物扩散或通过直接将溶栓药物递送到血栓中进行靶向溶栓。

然而，催化驱动和光驱动的MNRs通常表现出缓慢的推力，只能在高离子强度的生物环境中实现单机器人水平的移动。它们在血栓处蓄积的时间较长，溶栓疗效不佳。因此，它们对于时间关键的溶栓治疗并不理想，尤其是对于急性血栓性疾病。

另一方面，目前已开发的可负载溶栓药物(包括t-PA、尿激酶型纤溶酶原激活剂、肝素和链激酶)的群集磁性MNRs在高离子强度的血液环境中可能存在严重的聚集和随机生物黏附。因此，在进行体内溶栓时，存在全身毒性、二次栓塞等巨大风险，远离临床应用。

在上述研究中，通过将超顺磁性纳米粒子精心嫁接到类肝素- PSS刷上作为构建模块，该研究团队构建了具有生物相容性的群集磁性纳米机器人。在交变磁场B(t)的作用下，这些纳米粒子可以在没有磁场的情况下可逆地转化为单独分散的纳米粒子，并且可以在血流中集体移动，而不会粘附到血管壁。通过机械破坏和靶向给药的协同作用，可在体内进行安全、高效的靶向溶栓。

群集式HPB-NRs通过机械破坏和靶向给药的协同作用，可快速将大量溶栓药物递送到血栓内，并深入血栓内高效地进行溶栓。不移动的药物纳米载体和单一的MNRs通常在靶血栓部位蓄积时间长，也不能有效地穿透由丰富的血小板和排列良好的纤维蛋白组成的血栓。

在他们的策略中，群集NRs是由超顺磁性纳米粒子精心嫁接了类肝素- PSS刷构建的，这些纳米粒子在表面具有丰富的药物结合位点，并具有123.6 mg g(-1)的高t-PA负载能力。

因此，通过强大的集体运动，它们可以在短时间内将大量的溶栓药物递送到血栓中，并增强释放的t-PA的扩散和穿透。另一方面，它们也可以产生机械力来破坏交联的纤维蛋白，促进其在血栓内的深入渗透和药物的现场释放。通过利用机械破坏和靶向给药的协同作用，群集的HPB-NRs可以高效地进行溶栓。

群集式HPB-NRs用于溶栓的主要局限性是构建块仍然较大，导致溶栓任务完成后难以快速生物降解和完全排出体外。因此，有必要减小HPB-NRs构建块的直径，以进一步提高其生物安全性。

此外，当面对复杂曲折小血管中的血栓(如脑血栓)时，群集的HPB-NRs可能需要自主导航，这有望通过开发计算机程序来协调成像设备、人工智能导航规划器和磁场发生器来实现。

总之，上述研究团队开发了一种用于磁性纳米机器人的HPB生物界面策略，可以在体内进行安全有效的溶栓。

实验结果表明，纳米机器人构建块中的HPBs可以赋予纳米机器人较高的表面电荷密度，并且随着介质中离子浓度的增加，表面电荷密度进一步增加。

因此，它们在血液环境中表现出良好的自我抗凝、可逆的无聚集重构、低溶血(4.8%)和较强的抗生物黏附性。这进一步使它们从自身消除了继发性血栓形成的风险。

体内外实验证实，群集载t-PA HPB-NRs可通过协同"运动靶向"给药和机械破坏的方式安全有效地进行溶栓，并可在4 h内完全溶解大鼠模型的股静脉血栓。由于HPB-NRs具有良好的血液相容性和高溶栓效果，预计其也可以安全治疗更具有挑战性的血栓性疾病，如脑卒中和肺栓塞。

此外，它们还可以作为通用的运动平台，负载和递送不同的正电荷或正电荷修饰的药物进行靶向治疗，如靶向肿瘤治疗和感染控制。这项工作为生物医学纳米机器人提供了一种合理的多面HPB生物界面设计策略，并可能在很大程度上促进基于运动MNR的溶栓疗法的发展。