前  言上海交通大学医学院附属瑞金医院神内科曹立

滔是这个故事的男主人公，他前几天打电话给我说病情有明显加重，想来上海调整一下药物。我答应了他，并预留了床位。第一次见到他是在一年前的4月份。这是我第二次见到他，戴着一个红色的安全头盔，现在只要他下床，第一件事情就是戴好他的安全头盔，原因很简单怕冷不丁地摔倒在地。经过了几天的调药，滔的症状较入院时有了明显的好转。他说想通过“聊聊神经遗传吧”把他的故事告诉更多的人，希望帮助到与他一样的病友。Dr.Cao也只好连续几天下班后坐在办公室码码字，来帮他在圣诞节前完成这个心愿。

1被黏住的脚

九年前，滔还是一名朝气蓬勃的大学新生，怀揣着对未来美好的愿望，从南方小镇宁海力洋来到了北方大城市吉林长春，学的是土木工程。喜欢打篮球的他，也经常和三五个同学在业余时间在篮球场上较量一番。不记得从2007年的哪一天开始，滔发现有几次打球的时候，会突然出现“好像脚突然被黏在地上一样的感觉”，这种奇怪的感觉每次持续时间很短暂。一开始，滔并没有太在意，可是发作频率在逐渐增加，甚至偶尔会出现在拿东西、穿鞋、玩电脑时，当手脚触碰物体会整个人像触电了一样突然“惊跳”一下。冬天气温低的时候，发作频繁一些，而天气暖和的时候症状要减轻很多。一直到了2009年，滔开始意识到自己一定哪里出了问题，决定到医院去看看。

2初次就诊

第一次就诊，滔选择了学校所在城市吉林长春最好医院。大夫给他做了一些检查，虽然距今有些年数了，资料依旧保存的很好：【肌酸激酶】（1141 U/L）；【肌电图】偶见强直电位发放，部分呈神经源性损害表现；【脑电图】正常；还给他做了【肌活检】核内移，偶见肌浆块，少数肌纤维呈破碎状，MGT未见破碎红。其余的检测没发现什么特别的。

大夫认为他得了一种叫“先天性肌强直”的疾病，并开了一些药物（卡马西平、慢心律）让他回去服用。药物治疗了一段时间，滔的症状并没有得任何改善，偶尔还会出现莫名其妙的突然持续几秒钟的“断片”的现象，但毕竟日常生活没有大碍，所以也就没有太在意。

3北上京城

日子过的飞快，滔很快就大学毕业了，在温州乐清的一家企业找了一份工作，开始他的职业生涯。可是，病情还在逐渐加重，偶尔还出现四肢抽搐，并已经开始影响到了他的日常生活和工作。

2011年，滔和父母商量了一下，决定北上京城，到北京的大医院把病搞清楚。大夫对滔之前的检查进行完善和复查：【脑电图】呈正常形态分布；【乳酸运动试验】也无明显的异常；【肌电图】右胫前肌、右伸指总肌、右三角肌均呈神经源性损害，右伸指总肌、右三角肌静止时均有强直样电位发放。右腓总神经运动神经传导速度减慢，远端潜伏期延长；【肌肉检（右股四头肌）】骨骼肌轻微肌病样病理改变（出现肥大、萎缩肌纤维及膜下空泡形成，病变轻微不具有疾病特异性。没有发现代谢性肌肉病、炎性肌肉病以及神经源性骨骼肌损害的典型病理改变特点,特别是没有发现线粒体病的典型病理改变。）

滔的北京之行，大夫给他的结论同第一次的差不是：肌强直，先天性可能性大，须除外强直性肌营养不良；给出的处方是：盐酸乙哌立松、苯妥英钠、卡马西平。

3再上省城

从京城回来，滔遵照医嘱吃着药，一晃又是2年多。滔之后也再也未能回到工作岗位上去。家里经济有点拮据，每月靠着父母一点微薄的收入支撑着整个家。平日上网查查与自己疾病相关的资料，希望能找到治愈自己疾病的方法。病情慢慢地加重，已经明显影响到走路了，稍微不注意就会摔跤，受惊吓或紧张时更加明显，偶尔还出现四肢抽搐，不省人事的情况。

2014年，滔了解到省城的一家医院的神经科很出名，决定再去尝试一下。大夫给他也同样做了【肌电图】左胫运动神经传导速度减慢，左腓总神经运动传导远端潜伏期延长。左尺浅支、腓浅、腓肠感觉神经传导速度减慢和波幅下降。右第一骨间背侧肌有神经源性损害表现；放松时可见肌强直样电位出现，左三角肌、右股内侧肌均有部分神经源性损害表现。【动态脑电图】高度异常，见间歇性慢波，全面性；发作期记录：肌阵挛30次，脑电图有时未见明显头皮脑电图改变，有时见头皮脑电图改变（额中央区（Cz>Fz）见β或δ样活动出现，波幅逐渐增高，频率减慢有时演变为θ活动，持续约2-10秒）；【肌酸激酶】319IU/L; 【运动负荷试验】乳酸略高；

这次大夫考虑他是肌阵挛性小脑协调障碍，采用左乙拉西坦+氯硝西泮治疗，症状稍有改善，半个月后一直只用氯硝西泮2片/天治疗。并做了一套共济失调的检测，但没有发现异常。

4混迹QQ病友群

滔怀着一颗失落的心，再次回到了力洋小镇。本着对健康的渴望，他认真地整理自己过去的就诊资料，记录着每天发病的情况和特点，经常混迹在一些“肌强直”QQ病友群，想通过网络寻求自救。在QQ群里，同一群病友们每天讨论着各自的病情，打探治疗的方法，询问是否有和自己相似病情的病友，期望获得明确的诊断和治疗。一次，偶尔的机会，他通过QQ病友，认识了我的研究生小刘大夫。了解了他的基本情况后，小刘建议他亲自来上海找我看一次。

5初次见面

2015年4月，滔决定亲自来上海找我看一次，并请小刘提前帮他预约了专家号。就这样，小刘大夫促使了他和我的第一次见面。

滔是在父母陪同下来上海的，一个非常帅气的大男孩，说话有点腼腆，非常有礼貌，他把语速放的很慢，想尽量把自己的病史给我讲清楚。坐在轮椅上的他，不时地身体会突然抽动一下，就像人受到惊吓后身体反射性地弹跳一下。仔细地询问了一下病史和做了一下体格检查。认为滔在整个病程中存在癫痫大发作，失神发作，肌阵挛，共济失调，震颤等表现，而智力智能完全正常，此外还有一个很重要的线索就是他的父母是表兄妹近亲结婚，滔有一个姐姐目前完全正常。

当我见到滔的时候，他的临床表现已经比较典型，癫痫+肌阵挛+共济失调，加上近亲结婚的家系，毫无疑问要考虑是“隐性遗传的肌阵挛癫痫”。入院后查了一些相关检查，【脑电图】异常有痫性放电，这次【肌酸激酶】正常的，【肾功能】正常但尿酸有点高，【眼底检查】也没有发现什么异常。【头颅MRI】很轻微的小脑萎缩。临床诊断“肌阵挛癫痫”似乎没有什么问题，就给他把氯硝西泮加了一点量，症状改善后，让他先行回家了。

6曲折的基因检测

现在回过头来看，滔致病基因的发现是曲折过程，似乎是合理的，合理的是与他突变特点有关，又不合理，如果直接抓住表型做一代测序，就不应该走这么多弯路的。（具体评论，见编者按）

那时候，正好京城的一家临检所想证明他们的癫痫包很不错，愿意给经济拮据的滔做个免费基因检测，我欣然应允。经过了几十天的等待，结果却是阴性的，这不免让大家有点失望，本想要原始数据看看，但沟通环节有点小问题，但毕竟免费的，没做出来，也就先搁下吧，每天还有大量的临床工作等待着需要我们去解决。

出院以后，不知道滔通过什么渠道联系到深圳的一家基因公司。因为多家医院肌电图提示他有神经肌肉的损害，所以对方给他做了一个遗传性神经肌肉疾病的PANEL。直到有一天他把报告结果给我看时，我才知道这回事，显而易见这个结果解释不了他的疾病。事情就这样搁下来了。

事情就这样搁下来了，渴望健康的滔这时候显示了他的坚持，他在网上继续咨询一些遗传方向的专业人士包括MiaoX，XiaoQF等等寻求帮助，并经常给我留言，描述他的疾病进展。他的坚持，感动了所有人，我们也决定重新启动对他的研究。

考虑到他经济困难，于是申请免费给他做了个全外显子测序，常规的初步分析并没有发现明确的致病突变，究竟在哪里呢？通常来讲，已知基因没发现异常，经常会认为可能是个新基因，MiaoX还建议做个纯合子定位。然而，滔致病基因的突变类型有点特别，当回头分析被滤过的数据时，一个与隐性遗传的肌阵挛癫痫4型有关的基因SCARB2在内含子的第5号碱基有个纯合变异。这个被滤过的内含子区域的变异究竟有没有价值？会不会影响到剪切功能？

我和XiaoQF,MiaoX他们一起商量了一下，决定完善两个实验：共分离试验和突变功能验证。DNA是现成的，共分离试验很快就完成了，母亲，父亲还有姐姐都是杂合子，共分离是符合的，这增强了我们的信心。

小刘大夫联系了滔的一家人，再次抽取了一家人的血样。这次，我们提取了RNA，RT-PCR荧光定量的方法验证了这个内含子区第5号碱基变异影响了SCARB2的剪切。至此，终于给滔一个准确的答案

写在此刻

滔还没有出院，入院后我们给他调整了氯硝西泮的剂量，症状较入院的时候有了明显的改善。滔是个心地很善良的人，为人也很热情，住院治病还不忘他人。每天查房的时候，他总会掏出手机，说某某病友有哪些症状，还拍了录像，问我是否可以帮忙看看，诸如此类等等。

我问滔，帖子发出去后会暴露你的隐私，是否需要隐去您的姓名，也不要用照片和视频了。他说一点都不介意这些，可以让更多的大夫和病友了解这个疾病，以便能帮助到更多的人。还要让我替他感谢每一个关心和帮助过他的人，包括订餐阿姨，护士美眉，bala、bala。。。。。。

Dr.Cao先和大家简单学习一下SCARB2和EPM4

SCARB2/LIMP2，定位于 4q21.1，溶酶体膜糖蛋白，与GBA (β-葡萄糖苷酶)相互作用，组成复合物，介导内质网、高尔基体向溶酶体的膜运输过程，突变后导致脑内代谢产物异常积聚和局灶性肾小球硬化。

进行性肌阵挛性癫痫4型（EPM4），又称为Action myoclonus renal failure syndrome（AMRF）, 为SCARB2基因突变所致的常染色体遗传病，临床神经系统可见震颤、动作性肌阵挛、癫痫、共济失调，但认知功能正常；可伴肾功能损害；其他可伴有周围神经病，听力下降。存在很强的基因型-表型异质性，神经系统症状与肾功能损害在不同患者表现不一致；治疗尚无有效手段，采取综合措施（丙戊酸钠、氯硝西泮）。

滔的诊断过程，其实是很不顺利的。

最初，或许是症状比较轻不典型，或许大夫没有仔细询问病史，或许是肌酶和肌电图的误导（肌酶增高，肌强直和肌阵挛的肌电图鉴别等问题感兴趣的童鞋可以再行讨论），恰恰EPM4的临床特点中确实可以存在周围神经的损害，种种原因导致一直误以为是“先天性强直”，并长期服用了卡马西平和苯妥英钠治疗。之后，癫痫，共济失调，动作性肌阵挛的表现越来严重，周围神经的损伤程度其实还是很轻的，加上近亲结婚的家族史，在省城诊断为肌阵挛性小脑协调障碍是合理的。

临床诊断变得靠谱的时候，基因检测却出了波折。说到基因检测，现在回过头来看，其实是有教训的。我们写帖子的目的是希望更多人了解罕见病，帮助大夫和罕见病病友都少走弯路。另一方面来说，也是想让病友知道，大夫们的每次诊断并不一定是一帆风顺的，有时候还真的免不了走弯路。早在二代测序还是很贵，没有广泛应用的时候，大夫们只能一个个去抠临床表型，然后筛一下最可能的基因，筛中算是运气不错，筛不中只能搁下，等待以后合适的机会再筛。而二代测序的应用，提高了很多罕见病的确诊率，但多多少少又把一些很好习惯给丢了。这个好习惯就是：抓住临床表型！

而信息分析师和临床医师之间沟通的脱节是目前国内外这个行业普遍存在的现象。认真对对下面常见的几种隐性遗传的进行性肌阵挛癫痫的表型和基因型，是不是对直接做二代测序有点后悔？

“聊聊神经遗传吧”之前有一篇帖子“迟来三年的确诊：SENDA”，这个病例的临床表型把握的很准确，做一代测序的时候，因为突变位置序列的特点，测序总是有很多杂峰结果导致研究生把突变漏掉了；但是，也正因为觉得临床诊断没问题, 三年之后通过二代测序又把突变找回来了，弥补了遗憾。说来说去：临床表型最重要！最重要！最重要！

吃一堑，长一智希望童鞋们少走弯路！