随着放射治疗技术的进展，由常规放疗到三维适形放疗（3D-CRT）、调强放疗（IMRT）、四维放疗即影像引导放疗（IGRT）等新的精确放疗技术，对于恶性肿瘤的治疗效果已经被确切数据证实[1]。然而，随着时间的推移和经验的积累，精确放疗诱发第二恶性肿瘤的危险性值得引起重视。本文就目前有关此类研究的情况作一综述。山东省肿瘤医院放疗科韩大力

    一 前言

    已有大量的数据表明人类接受放射线可以致癌，实际上可将其描述为一把“双刃剑”，因其既是恶性肿瘤的主要治疗手段，同时又可以诱发恶性肿瘤。关于放射线诱发恶性肿瘤的证据来源于①二战期间日本原子弹爆炸幸存者；②前苏联切尔诺贝利核电站泄漏辐射事故；③医疗放射线暴露，包括接受放射治疗后第二恶性肿瘤的病人[2]。

    对于原子弹爆炸幸存者的研究发现①恶性肿瘤为体内分布的白血病和实体瘤；②肉瘤所占比例不高；③全部致命性癌发生的危险估计为8%/Gy，即100个个体暴露于1Gy其中8人将因放射线诱发致命性癌，超过其自有发生率；④危险性具有较大差异，儿童往往15倍敏感于中年人。

    对于因放射治疗诱发第二恶性肿瘤的研究发现①癌症发生于身体的衬细胞（类似于原子弹爆炸幸存者）并且通常在距离治疗部位较远接受低剂量辐射的组织器官发生；②肉瘤通常发生于放射治疗野或是邻近的组织，而不会在接受数Gy低剂量照射的原子弹爆炸幸存者中发生[2]。

    二 精确放疗的影响

    当3D-CRT/IMRT替代普通放疗作为主要治疗手段时，有更多的机器跳数（monitor unit ,MU）和照射野被应用，会导致全身接受较大的辐射剂量和更多的正常组织暴露于低剂量辐射。当放疗技术由3D-CRT变化为IMRT时进一步加大了辐射诱发第二恶性肿瘤的危险，第一，IMRT应用较3D-CRT更多的照射野，相应就会有更大容积的正常组织接受低剂量辐射；第二，IMRT通过调节后的子野以等中心的方式传输特定的剂量，较非调节子野给予同等剂量要求加速器供能的时间更长，因此泄漏到全身的放射剂量将增加[2，3，4]。下面将分述——

    1 放射诱发癌症的剂量反应关系

对于全身暴露的原子弹爆炸幸存者诱发实体肿瘤与致死性之间在超过2.5西沃特（Sv）者呈10%/Sv的线性关系[5]。然而直接应用原子弹爆炸的数据来说明按分割照射接受一定Gy照射量的危险性，应仔细地应用校正值，而这种校正值必须为原始值，因为精确和细节性的理论资料往往太简单而无实用价值。

    剂量率效应因子（dose-rate effectiveness factor, DREF）被定义为相对于单次高剂量率照射,转化为低剂量、低剂量率或分次照射方案诱发癌症危险性降低的比值。用于辐射致癌危险度估计的人群流行病学的数据一般都来自短时间接受较高剂量的照射。实验动物的放射生物学数据和难得的少数人群流行病学数据表明,对低LET辐射,单位剂量引起的生物学效应在小剂量和低剂量率下要比大剂量和高剂量率下 小.因此,用大剂量、高剂量率下的生物效应数据作线性外推来估计用于辐射防护目的的辐射危险度时会得到一个偏高的估计，故需要应用DREF作剂量、剂量率的修正。美国国家放射防护委员会（National Council on Radiation Protection，NCRP）基于动物实验的研究建议2-10的范围[6], 联合国原子辐射效应科学委员会（United Nations Scientific Committee on the Effect of Atomic Radiation，UNSCEAR 88）和电离辐射生物效应委员会(biological effects of ionizing radiation，BEIR V)均采用同样范围。最近的一项报告概述了工作了40余年的放射学工作者对于一定剂量的辐射所显示致癌的危险性比核弹爆炸幸存者低2-7倍，其原因大概是因为辐射分散在较长的一段时间内[7]。国际辐射防护委员会（International Commission on Radiological Protection，ICRP）依据前面所作的研究出于防护目的，非常保守的假设接受低剂量和低剂量率辐射的DREF值为2[8]。由于没有典型放射治疗方案的特定数据，即暴露在辐射防护环境中的时间不会延长，Hall E.J等推荐DREF值为2[2]。

    在高剂量放疗过程中有大量的不确定因素影响剂量-反应关系曲线形状，部分组织接受70Gy或者更多的剂量，然而由于仅暴露于部分照射野中将会有更大的容积接受较低的剂量。有三种因素应当考虑：首先，高剂量放射导致细胞死亡的区域不会诱发第二恶性肿瘤，本结论已在动物试验中验证[2]。在多次分割放疗过程中，经过分割间足够的亚致死性损伤修复，细胞生存曲线有效斜率肩区随分割剂量的变小而变宽。Withers等估计哺乳动物细胞当以2Gy分割照射时有效的Do为3.17Gy[9]。Do是斜面的倒数，即把细胞生存曲线线性部分上的细胞生存率降到37%所需的剂量。此为基于放射生物学考虑的一种可能性，见图1。

    然而，对于人类的剂量反应曲线不会是如此，仅是人为认定的一种极限可能。另外一种可能性，由人类研究数据表明，在4-8Gy间实体肿瘤的危险并不增加，但此后也未见减少。其中包括子宫内膜癌的女性受照射后发生白血病的危险达到平台期，和因为癌症而接受放疗的儿童发生甲状腺癌的危险停止增加[10]。中间病例是宫颈癌病人接受放疗后发生白血病危险增加，但剂量-反应关系复杂：剂量升至4Gy危险升高，更高剂量时风险下降，不过远远慢于D0为3.17Gy时所假定的[11]。在这种方式下数据代表的程度，D0接近于10Gy（见图1）[2]。

    因而放射致癌因素有三种可能的剂量-反应关系。由于代表日本原子弹爆炸幸存者发生实体瘤的数据经过分割校正，当这三种分割方案达到4Gy时有显著的区分。由于细胞杀伤相关的假设，三种剂量反应关系在高剂量时差别加大。图1中，曲线A代表当D0取值3.17Gy的细胞杀伤作用发生放射致癌的剂量-反应。曲线B代表D0为10Gy，细胞杀伤曲线更为缓慢的下降。曲线C代表接受5Gy剂量后必要的平台期。

图1.日本原子弹爆炸幸存者的数据对于全身辐射诱发实体肿瘤的危险预测提供了良好的参考；升至2Gy剂量时危险呈线性上升达到8%；假设DREF取值为2，分割照射此值最大可能为4Gy。剂量-反应关系曲线的形状在高剂量区非常不确定，在人类和动物的部分数据显示由于高剂量区的细胞杀伤效应而使危险下降。（图片1来源于参考文献 2）

 

    一般情况下选择理想的适用于致癌因素的剂量-反应关系是困难的。然而，在膀胱受照射诱发癌症的病例中，一个有趣的结论容易得到，即强有力的支持曲线C。有关这种特定恶性肿瘤的优良数据容易从原子弹爆炸幸存者，接受放射治疗的前列腺癌和宫颈癌患者中得到。由于位于放疗区域内所有的膀胱接受相当大的放射剂量。

    原子弹爆炸幸存者的数据显示在接受2Gy放射剂量后膀胱的相对危险性（Relative Risk，RR）约为4[5]。接受放疗的前列腺癌病人存活10年以上者发生膀胱癌的RR为1.8[12]，如果病人生存的时间更长或接受放疗时的年龄更小，RR将会更高。前列腺癌病人治疗的剂量容积直方图（Dose-volume Histogram ，DVH）显示膀胱接受剂量的范围在48-67Gy。宫颈癌病人在膀胱接受30-80Gy的放疗剂量时，膀胱癌发生的RR为5[2]。通过这些数据的对照说明在接受2-80Gy的放射剂量后，在RR中存在相当微弱的差异，因此完全不受任何细胞杀伤衰落影响而强烈支持平台关系。

    2 应用3D-CRT和IMRT治疗前列腺癌诱发第二恶性肿瘤发生率的比较

比较3D-CRT和IMRT的简单办法是假设，作为一个首要的近似值，与受照射躯干部分发生癌症的危险直接相关联的是受照射容积所占的比例。当然，这不是严格意义上真实有效的，因为ICRP规定的躯干器官组织加权因数从0.12到0.05不同[8]，然而并不是所有的器官是受放射线产生影响的。通过比较3D-CRT和IMRT（如图2中相应的DVH）和如图1中所示的三种剂量反应关系，可以得出表1所列的结论。对于剂量反应关系A由于细胞杀伤的急剧衰落，在3D-CRT和IMRT诱发第二恶性肿瘤之间几乎没有差异。然而因为该剂量反应关系的应用，而本质上所有致癌危险由接受数个Gy照射的低剂量辐射发生，这个结论有异议。由于散射和泄露的射线成为主要贡献因素，目前的DVH是不可靠的。在由于细胞杀伤导致衰落的剂量反应关系适度存在或不存在的情况下，意味着IMRT具有较低但略大于3D-CRT的危险。

    应用于所有年龄的一般人群的放射致癌危险度5%/Gy的绝对值过高，鉴于放疗病人多为老年，估计其危险性接近2%/Gy。因此，据估计IMRT增加放射致癌危险性约为0.5%。

 

图2  前列腺癌的2种典型治疗计划的直方图，

包括4野适形放疗计划和9野调强放疗计划

（图片2来源于参考文献 2）

 

表1 细胞杀伤效应在发生第二恶性肿瘤病人所占百分比

 

    以动态IMRT或步进式IMRT的方式通过调强野等中心传输特定的剂量，一般较非调强野传输相同的剂量需要更长的时间，从而需要更多的机器跳数[4]。尽管机器跳数的空间分布和数量与诸多因素有关，包括多叶光栅（Multileaf collimator，MLC）与相关联支持和控制装置的设计和操作，治疗计划过程特定的调强模式及将调强模式转换成一系列叶片序列进行光束传输的运算模式等，因此漏射增多,全身累积放射剂量增加。

    IMRT治疗计划可以使机器跳数增加2-3个因子，同时, 漏射和散射也会使主准直器边缘外的放射剂量增加。这种情形又因下列2种因素而复杂化：

（1）IMRT会减少楔形板和物理补偿器的应用，因此射线束持续接通时间的升高不会像最初预测那样[4]；

（2）MLC较常规准直器允许存在更多的泄漏，另外，3D-CRT和IMRT的治疗容积较小，从而影响散射放射剂量。

    4 正常组织低辐射剂量暴露

    更大容积的正常组织接受较低剂量的辐射，将导致放射诱发癌症的危险性增高。1957年Gray通过对老鼠以不同剂量的X线全身照射诱发白血病的模型发现，在增高剂量以达到诱导细胞转化和增加剂量杀伤细胞之间存在平衡，二者之间的平衡可表现为一条曲线，即在低剂量区时曲线迅速上升而后达到平台期，达到高剂量区时又会骤然下降。尽管本模型适用于动物由于全身照射而诱发的白血病，在我们看来似乎不能应用于人类实体肿瘤[13]。

    对于人类放射诱发癌症的剂量反应关系，金标准是原子弹爆炸的数据中从0.1Sv到2.5Sv范围定量评价发生癌症的危险为5%-10%。高于或低于这个剂量区间都存在大量的不确定因素。在低于此范围时，标准化组织如国际辐射防护委员会(ICRP)或放射防护与测量委员会（National Council on Radiation Protection and Measurements，NCRPM）推荐以高剂量数据线性外推；然而放射诱导旁观者效应（radiation-induced bystander effect , RIBE）和放射敏感亚群细胞的存在将致使本方法低估风险，对于适应现象却会使线性外推法在低剂量时高估风险。相应的不确定性同样存在于高剂量区的剂量反应曲线特征。对于危险性是由于剂量的线性函数继续升高，还是进入平台期，抑或是由于高剂量的细胞杀伤导致下降尚不可知。放射致癌的剂量反应关系存在于较大的剂量范围内，虽然低剂量区危险会轻度升高，但无统计学意义。高于2.5Sv的剂量反应曲线形态不能确定，在这段区间内的放射剂量对于评价由于放疗所致癌症是至关重要的。

    如果Gray的白血病模型可以应用，那么高剂量的放射将不会对诱发癌症产生重要影响。但是，这却与临床经验不符，因为大多数放射诱发肿瘤发生在或邻近高剂量治疗区。Ron汇编了美国国立癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）关于乳腺、膀胱和胃的资料，放射致癌的发生率与剂量有关,在低剂量区迅速上升，然后形成平台期，由于细胞杀伤的缘故，在高剂量区并不明显跌落[13]。Nieder等对女性纵隔肿瘤患者应用三种方式分别照射，比较降低心脏受量和乳腺接受剂量发现，IMRT较与前后/后前野普通放疗和3D-CRT4野照射方式的比较中，可以显著降低心脏受照射量(p<0.05)，但乳腺受量中IMRT最高,接受最大值可达15%的剂量，因此也就增加了年轻女性发生乳腺癌的危险性。[14]

    据Lillicrap等的研究表明，散射线是放射线从射束边缘直至之外14cm处的主要形式[15]。数年前，Hall EJ等应用Randoman模拟人模型进行散射和泄漏辐射的测量[2]。具体方法:应用电离室测量四野照射宫颈至70Gy时乳腺的受照射剂量，用6MV直线加速器，乳腺受量为0.25Gy，20MV时受量为0.5GyX线和1cGy中子成分。鉴于此, IMRT往往不应用更高的能量,仅考虑6MV X线即可。乳腺受量0.25Gy转化为发生放射诱发癌症的危险为0.25%，对于老年患者应用2%/Gy的危险估算较为适当。

    综合各家对于精确放疗诱发第二恶性肿瘤的研究资料，如对前列腺癌放疗后诱发致死性恶性肿瘤相对危险性（RR）的预测。Hall等认为常规放疗（6MV）为1.5，IMRT 6MV 为3.0。Kry等通过对于不同机器型号及能量的研究认为，Varian公司常规放疗（18MV）为1.7，IMRT（6MV ，10MV，15MV，18MV）分别为2.9，2.1，3.4，5.1；Siemens公司加速器IMRT为3.7-4.0。据Hall等预测IMRT所诱发恶性肿瘤将是常规放疗的二倍。Kry等研究的数据与Hall等的数据大同小异。虽然部分机器较其它机器泄露更多的剂量，但是结论仍是IMRT诱发恶性肿瘤的几率为常规放疗的二倍。与3D-CRT相比，由于IMRT增加了机器跳数和变化了剂量分布，对于那些长期生存者来说，诱发实体癌的发生率也将加倍 [3，13] 。

三 对儿童的特殊作用

    儿童应用IMRT作为特例有3点原因：第一，儿童对放射致癌较成人更为敏感，危险因子至少为10；第二，对于儿童较小的身躯，从治疗区域的辐射散射较成人将更为显著；第三，遗传敏感性问题，许多例儿童期癌症包含了种系突变，因此更易导致放射致癌的发生。下面将分述。

1 儿童敏感性

    由于日本原子弹爆炸数据的成熟，年龄作用在生存期内放射致癌的巨大差异已经显现。放射诱发致命癌症的危险，通常对于所有年龄人群的平均值为5%/Sv；年轻女性接近于15%/Sv，而60岁及以上的成年个体下降到1%/Sv[13]。儿童放疗后放射诱发第二恶性肿瘤的发生率会显著增高，特别对于儿童期霍奇金淋巴瘤放疗后发生乳腺癌的危险性较高，其RR为7.0（95%CI：1.4-30.9）[16]。

2 治疗区的辐射散射

    对于儿童相对较高的辐射剂量意味着邻近治疗部位放射所影响器官的危险更高，这种危险与儿童身体显著小于成人密切相关。换言之，儿童的辐射所影响器官较成人更为接近治疗部位。

3 遗传敏感性

    近些年内一系列基因单倍体的发现例如ATM，BRCA1和rad9，已经明确显示出对于老鼠成纤维细胞放射敏感性增加和致瘤性转化[17，18]。许多儿童期癌症包含种系突变，这种突变显著的可能性存在于增加放射诱发癌症的敏感性。对于Hodgkin病人放射治疗诱发乳腺癌的研究，揭示了病人更易发生乳腺癌，而非其它恶性肿瘤例如Wilm’s 瘤或成纤维细胞瘤[16]。

四 直线加速器的辐射源泄露

    国际电子技术协会（International  Electrotechnical  Commission，IEC）控制了典型直线加速器的最大允许泄露值。等中心时机头部泄漏限定在0.1%的剂量率，MLC泄漏在1%-3%的范围。当应用MLC替代Cerrobend低熔点合金挡块时，约5%的泄漏是被认为可以接受的。这种辐射泄漏的结果是指对局部肿瘤治疗的同时全身接受的放射剂量。另外，当应用IMRT时在任一指定时间内仅有部分射野开放，因此通过MLC泄漏的剂量大大高于通过机头的泄漏。通过MLC的辐射泄漏可以散射到身体的远端部位。[19]

五 小结

    综上所述，可以得出一系列结论。首先，关于放射诱发肉瘤，由于肉瘤往往发生在高剂量照射的组织，而对于3D-CRT和IMRT高剂量区域变化不大，所以二者不太可能发现差异。如果随访时间短绝对数小，但对于预期寿命较长者会明显增加。其次，关于放射诱发癌症，在剂量分布上IMRT似乎要比3D-CRT的发生率要高些，受这种因素影响，据估计将有额外的0.5%的生存病人发生第二恶性肿瘤；在IMRT中机器跳数增加，可导致额外0.25%的生存病人发生第二恶性肿瘤，由此意味着改用IMRT后总计将有0.75%的生存病人发生第二恶性肿瘤，接近由常规放疗所诱发的二倍。第三，老年患者放疗后随时间的推移诱发癌症的可能性10年后可能为1.5%，应用新技术如IMRT可能加倍这种危险。对于患前列腺癌的老年患者，如果能使肿瘤局控率得到实质性提高和降低急性毒性的同时，认为诱发癌症几率从1.5%到3%的发生是可以接受的。这些改良尚未有可控制的临床试验证实。第四，儿童作为一种特例，第二恶性肿瘤的发生率明显升高，但若是使其加倍将是不可接受的。第五，目前的水平下辐射泄漏是不可避免的，可以通过改变法规以促进制造商提高技术以降低辐射泄漏。[2，13]

   对于最常应用的X线，可以应用下列步骤使其的辐射泄漏降低：

1、增加治疗过程中机头的屏蔽，例如增加20cm厚的钨合金可以降低90%的泄漏。

2、应用次级束流挡块即应用次级狭口以跟踪MLC，这种办法可以从实质上降低MLC的辐射泄漏。

3、专用于IMRT的直线加速器不需要过滤板，通过移除过滤板可以消除散射线并提高设野中心的剂量率。这些方法对于降低直线加速器的辐射泄漏具有显著作用。

六 展望

    对于精确放疗后诱发第二恶性肿瘤的研究还有许多领域尚待深入展开，例如易患体质的基因缺陷、与辐射关联的分子标记、儿童肿瘤病人质子治疗的开展与应用[20]等。全面的认识精确放疗后诱发第二恶性肿瘤的效应，有助于临床放射肿瘤学的进步，使放疗病人获得更好的生活质量，更加安全有效地开展临床治疗。

 

参考文献

1  Bucci MK, Bevan AB, Roach M. Advances in radiation therapy: conventional to 3D, to IMRT, to 4D, and beyond. CA Cancer J Clin 2005; 55; 117-134.

2  Hall EJ, Wuu C. Radiation-induced second cancers: The impact of 3D-CRT and IMRT. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 56: 83-88.

3  Kry SF, Salehpour M, Followill D, et al. The calculated risk of fatal secondary malignancies from intensity-modulated radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 62:1195-1203. 

4  Williams PC, Hounsell AR. X-ray leakage considerations for IMRT. Br J Radiol 2001;74:98-112.

5  Pierce DA，Shimizu Y ,Preston DL, et al. Studies of the mortality of atomic bomb survivors: Report 12, Part I.Cancer 1996; 146:1-27.

6  NCRP Report No 64. Influence of dose and its distribution in time on dose-response relationships for low-LET radiations. Bethesda, MD: National Council on Radiological Protection; 1980.

7  Berrington A, Darby SC, Weiss HA, et al.100 years of observation on British radiologists; mortality from cancer and other causes 1897-1997. Br J Radiol 2001; 74:507-519.

8  Rcommendations. Annals of the ICRP, Publication 60. Oxford, England: Pergamon press, 1990.

9  Withers HR, Peters LJ. Biological principles of radiotherapy. In Textbook of Radiotherapy. Gilbert H. Fletcher, 3rd edition. Philadelphia: Len & Febiger; 1980. p. 103–180.

10  Curtis RE, Boice JD, Jr, Stovall M, et al. Relationship of leukemia risk to radiation dose following cancer of the uterine corpus. J Natl Cancer Inst 1994; 86: 1315–1324.

11  Blettner M, Boice JD, Jr. Radiation dose and leukemia risk: General relative risk techniques for dose-response models in a matched case-controlled study. Stat Med 1991; 10: 1511–1526.

12  Brenner DJ, Curtis RE, Hall EJ, Ron E. Second malignancies in prostate carcinoma patients after radiotherapy compared with surgery. Cancer 2000; 88: 398–406.

13  Hall Eric，Phil D，Sc D.IMRT, protons, and the risk of second cancers. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2006, 65: 1–7.

14  Nieder C, Schill S, Kneschaurek P,etc. Comparison of three different mediastinal radiotherapy techniques in female patients: Impact on heart sparing and dose to the breasts. Radiother Oncol. 2007;82:301-307.

15  Lillicrap SC, Morgan HM, Shakeshaft JT. X-ray leakage during radiotherapy. Br J Radiol 2000; 73:793–794.

16  Guibout C, Adjadj E, Rubino C, et al. Malignant breast tumors after radiotherapy for a first cancer during childhood. J Clin Oncol 2005; 23: 197–204.

17  Smilenov LB, Brenner DJ, Hall EJ. Modest increased sensitivity to radiation oncogenesis in ATM heterozygous versus wild-type mammalian cells. Cancer Res 2001; 61: 5710 –5713.   

18  Smilenov LB, Lieberman HB, Mitchell SA, et al. Combined haploinsufficiency for ATM and RAD9 as a factor in cell transformation, apoptosis, and DNA lesion repair dynamics. Cancer Res 2005; 65: 933–938.

19  Kim JO, Siebers JV, Keall PJ, et al. A Monte Carlo study of radiation transport through multileaf colloimators. Med Phys 2001; 12: 2497–2506.

20  穆向魁,于金明。质子治疗的临床应用(二)——儿童实体肿瘤。中华放射肿瘤学杂志 2006；    06：507-508。