内镜检查是发现和诊断早期鼻咽癌的主要方法。然而由于疾病早期缺乏典型的临床表现，病变部位隐蔽，而且有时鼻咽部淋巴组织增生，早期癌及微小癌极易漏诊、误诊。因此，在常规内镜的基础上，需要新的技术提高早期鼻咽癌的检出率。选择一种简便、经济、快捷、易为患者接受的手段对鼻咽癌高危人群进行筛查和诊断非常重要。目前应用于鼻咽癌高危人群的筛查及早期诊断的方法主要有人类疱疹病毒（Epstein-Barr virus，EBV）血清标志物检测、接触内镜检查（contact endoscopy）及窄带成像内镜（narrow band imaging，NBI）。

1　EBV血清标志物检测

    目前研究认为EBV是鼻咽癌重要的致病因子，参与鼻咽癌的多阶段、多因素发生过程 [2] 。在鼻咽癌患者血清中经常存在升高的抗EBV各种抗原的相应抗体，而这些抗体的检测常被用来辅助鼻咽癌的诊断和筛查。目前研究、应用最多的EBV血清学标志物是抗EBV壳抗原免疫球蛋白A抗体（VCA-IgA）和EBV早期抗原抗体（EA-IgA）。近年来，EBV-DNA分子被大量研究证实是另一种良好的鼻咽癌标志物，可以广泛应用于鼻咽癌的早期诊断、预后判断、疗效监测、临床分期等各个方面，并可用于预测及监测鼻咽癌患者的复发和转移 [3] 。

    壳抗原是EBV在增殖周期合成的病毒结构蛋白，免疫原性较强，对监测EBV复制及鼻咽癌的发展有重要意义 [4] ，血清VCA-IgA水平较高者可归为高危人群，而持续升高则提示肿瘤可能已经存在。但其特异性不强，在正常人群中也有一定的检出率；EBV早期抗原对鼻咽癌的诊断最具特异性，是EBV从潜伏期复制进入裂解期致病所表达的一种抗原，被认为是鼻咽癌特异性的标志 [5] 。然而，到目前为止，还没有一个单一的检测指标对诊断早期鼻咽癌有理想的敏感性和特异性。单纯检测血清VCA-IgA虽有较高的敏感性，但特异性较低（约82%），部分正常人血清中VCA-IgA亦为阳性，假阳性率较高；EA-IgA有较强特异性，但敏感性较低，容易漏检。因此，单独检测其中一项均对临床诊断鼻咽癌意义不大。近年来，理论和实践都提倡一次同时测定多个标志物以提高灵敏度或特异度。Leung等 [6] 的研究显示，单独检测EBV-DNA和VCA-IgA诊断鼻咽癌的灵敏度分别为95%和81%，而两者联合检测的灵敏度可达到99%，其认为EBV-DNA和VCA-IgA是检测鼻咽癌最为敏感的外周血标志物，两者联合应用可进一步提高检测准确性。VCA-IgA和EA-IgA联合检测的灵敏度和特异性分别为79.2%和93.8% [7] 。

    总的看来，根据不同的临床需求可以选取不同性质的鼻咽癌标志物加以组合以达到满意的效果，对于应选取哪些标志物进行组合目前尚无权威的定论，可以参考相关的文献报道。但是，联合检测的标志物种类不宜过多，一般认为2～4项为宜，以免浪费人力、物力及增加假阳性的比例。对于多项EBV血清标志物检测阳性或单项检测持续高滴度的高危患者，应尽早行鼻内镜检查及活检病理检查，以期发现早期肿瘤患者或癌前病变。

2　接触内镜

    接触式内镜于1979年首次报道用于观察子宫颈黏膜上皮 [8] ，其主要特点是能够对活体病变的黏膜上皮细胞和微血管形态结构进行无创性的动态全景放大观察。目前接触式内镜的应用范围已经涉及女性生殖器、内脏、口腔、鼻腔、鼻咽及喉等器官。Pak等 [9] 在2001年首次将接触内镜应用于鼻咽癌的诊断，对30例鼻咽癌患者及18例正常鼻咽的患者进行检查，发现鼻咽部黏膜主要为以下4种类型：①正常鼻咽柱状纤毛上皮；②鳞状上皮化生；③不典型增生；④鼻咽癌，表现为形态和排列极不规则的鳞状上皮细胞，细胞异形性明

显，微血管形态扭曲，管径粗细不均，管壁粗糙脆弱而极易破裂出血。该研究发现，接触式内镜诊断鼻咽癌准确率达86.6%，在放大60倍下能观察到黏膜表层80 µm深度的细胞情况，放大150倍则能观察到黏膜表层30 µm深度的细胞情况，由于细胞总是不断由深层向表面动态移动，所以表层细胞在一定程度上能够表达整个上皮的病理变化。周学军等 [10]的研究结果与之相似，接触式内镜诊断鼻咽癌的敏感性和特异性分别为75%和100%，诊断准确率为82.1%。由于接触式内镜可以在细胞水平上对鼻咽黏膜进行观察，因此可以发现早期病变。有报道利用接触式内镜检测出1例鼻咽部原位癌 [11] 。

    接触式内镜具有无创性和在细胞水平上的观察能力，有助于：①鼻咽癌的早期诊断。早期肿瘤诊断的困难在于黏膜的改变细微而不易被发现，对一些高危人群和癌前病变者常须进行长期的跟踪观察，在此过程中，患者常拒绝接受多次的鼻咽活检，但肿瘤起源部位往往隐蔽且存在黏膜下肿瘤的可能，这些都使得肿瘤不易为常规鼻内镜所发现。接触式内镜的出现提供了经济、快速、易重复和无风险的黏膜评估方法，能够实时提供额外的诊断信息，帮助临床医师决定是否活检及确定活检部位。②鼻咽癌浸润范围的判断。接触式内镜除了能够发现肿瘤表面的异型细胞和异常血管外，还能显示癌旁黏膜上皮细胞的不典型增生和化生，虽然无法判断不典型增生的程度，但这种癌旁黏膜可能已有肿瘤侵犯。应用接触式内镜进行多部位的动态扫描观察，在可疑部位进行有针对性的活检，将有助于判断鼻咽癌浸润范围，提高临床治疗效果。

    接触式内镜的应用虽然尚处于探索阶段，但已显示出其在辅助诊断上所具备的无创、动态及全景观察的优点，可应用于鼻咽癌的早期诊断、追踪观察及在接触内镜指导下的鼻咽活检。尤其是对于临床上高度可疑鼻咽癌但又拒绝接受多次鼻咽活检的患者，有条件者应进行接触式内镜的跟踪观察。然而，虽然接触式内镜具有诸多优点，但仅能对黏膜表层细胞进行观察的特点决定了其只能作为病理诊断的补充方法，起到辅助诊断作用。而检查者不但要有较好的接触式内镜操作技术，还要掌握丰富的病理学知识，这两方面均需要进行专门的训练。目前临床上尚难以广泛开展。

3　NBI内镜检查

    NBI内镜是近年发展起来的以突出强调黏膜构造的细微改变的新型光学成像技术，通过光学过滤，使黏膜及血管对比度增强，从而能够发现一些在普通内镜下难以发现的病灶，进一步引导活检，以提高诊断早期肿瘤的灵敏性，对早期确诊、提高诊断率、防止漏诊误诊具有重要意义。

    研究表明，上皮病变从不典型增生发展到癌的过程中伴有滋养血管的变化，在形态学上表现为病变组织表面血管的延伸、扩张、扭曲和新生肿瘤血管等改变 [12] 。黏膜下树枝状血管网的四级分支血管称为乳头内毛细血管，生长在上皮乳头内，并形成血管袢样结构，称为上皮乳头内毛细血管袢 [12]（intrapapillary capillary loop，IPCL）。当黏膜表层发生病变时，IPCL形态就会发生异常的改变。当肿瘤局限于黏膜层内时，IPCL开始扩张及延长，树枝状血管网密度增加，和炎症时的表现相似；当肿瘤突破黏膜层时，IPCL进一步扩张和延长；侵犯到黏膜固有层时，正常的IPCL结构开始消失，出现不规则走行的血管；侵犯到黏膜下时，正常的IPCL结构完全消

失，取而代之的是紊乱的、不规则的、扭曲的新生肿瘤血管。

    NBI的原理是通过滤光片，将普通白光中红、绿、蓝3种光中波长最长的红光滤掉，透过中心波长为415 nm（蓝光）和540 nm（绿光）2种窄带光。这种窄带光波穿透力弱，照射深度较浅，只能达到组织表层，从而增加黏膜的对比度和清晰度，且血红蛋白的光学特性对蓝光吸收较强，故NBI能清楚显示黏膜表层微细血管结构和形态，通过对IPCL的细微变化的观察，有助于早期异常病灶的发现 [13] 。黏膜表层的终末端IPCL在屏幕显示为棕色，而黏膜下的小静脉则为绿色 [14] 。

    笔者在2009年7～10月连续对510例鼻咽癌高危人群采用具有普通白光和NBI两种观察模式的电子内镜系统对鼻咽部进行检查，211例鼻咽部有病变者入组，共发现癌灶66个。NBI内镜在诊断恶性病灶上灵敏性较普通白光内镜高（93.9% vs 71.2%， P <0.01）。在阴性预测值方面NBI也高于普通白光内镜（98.1% vs 91.7%， P <0.05）。而两者在特异性和阳性预测值方面则无统计学差异。

     Wen YH, et al. Narrow-band imaging: a novel screening tool for early nasopharyngeal carcinoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2012 Feb;138(2):183-8.

   Wang等 [15] 研究结果显示NBI诊断鼻咽癌优于普通白光内镜，假阳性率、假阴性率、敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值和准确性分别为6.7%、2.9%、97.1%、93.3%、91.7%、97.7%和94.9%。Ho等 [16] 研究也显示NBI诊断鼻咽癌有较高的敏感性和特异性（78.0%和95.5%），但没有于普通白光内镜做对比。

    文献显示，NBI在鉴别肿瘤性和非肿瘤性病变的精确度上较普通白光明显提高，使内镜的病变检出率和诊断准确率明显提高，有助于鼻咽癌的早期诊断。

4　展望

    早期诊断和对高危人群的筛查是提高鼻咽癌治愈率、获得良好预后的关键。因此，在常规内镜的基础上，需要新的技术提高早期鼻咽癌的检出率。选择一种有效、简便、经济、快捷、易为患者接受的手段对鼻咽癌高危人群进行筛查和诊断非常重要。

    既往的鼻咽癌检查方法有间接鼻咽镜、纤维鼻咽镜、CT及MRI、普通鼻内镜等。间接鼻咽镜检查虽经济、便捷，但检查过程需患者配合，遇到咽反射敏感或医师技巧欠缺很易造成漏诊。纤维鼻咽镜检查虽不易受患者咽反射影响、视野清楚，但活检取材量少而表浅，易造成病理检查误诊。CT或MRI虽可及早发现肿瘤部位、范围及对邻近组织侵犯情况，但不能作出定性诊断，而且费用较高，不适于鼻咽癌的筛查。普通鼻内镜检查对于一些病变部位隐蔽的早期癌及微小癌较易漏诊、误诊。因此，我们认为，找出敏感性和特异性更高的EBV血清学指标，应用于鼻咽癌高危人群的筛查，结合NBI内镜，可以进一步提高鼻咽癌的早诊率。

以上为本人早期2011年在《中国医学文章耳鼻咽喉科学》的文章： 2011, Vol.26, No.4：183-185.