特定条件肺癌患者，“去化疗时代”已来！！！

临床工作中，经常会有肺癌患者和家属咨询，能否不化疗，采用别的治疗方案。这个问题我们现在可以肯定的回答，对于部分特定条件的患者去化疗时代已经到来。

非小细胞肺癌（NSCLC）的免疫治疗、靶向治疗以及生物标志物的探寻一直是各大研究的焦点所在。最近几年的研究表明部分肺癌患者可以直接采用免疫治疗、靶向治疗等办法，不仅疗效更好，毒副反应更低，同时兼顾了疗效与生活质量。今天我们就讲讲哪些肺癌患者可以不采用化疗了，以及这些患者可以采用的治疗方案。

首先我们先看看2020年CSCO原发性肺癌诊疗指南中关于晚期肺癌的免疫及靶向治疗部分。对于特定条件（EGFR基因等状态、PD-L1及TMB表达等情况）晚期肺癌患者，如果存在EGFR基因、ALK基因等等突变患者可以首选靶向治疗，寡转移（≤5个转移灶）的情况下联合放疗可显著提高OS。如果不携带ALK或EGFR基因等等突变，同时存在PD-L1 TPS》50%，可以单药使用帕博丽珠单抗治疗。对于PD-L1 TPS 1~49%患者，也可单药使用帕博丽珠单抗治疗。以上患者完全可以去化疗。（见下列图片）

接下来我们讲讲相关的临床试验。

免疫治疗部分

KEYNOTE-024研究

基于KEYNOTE-024研究，帕博利珠单抗单药一线治疗Ⅳ期无驱动基因NSCLC（限PD-L1 TPS≥50%）（Ⅰ级推荐、1A类证据）。KEYNOTE-024研究于2019年再次更新了OS数据，结果显示：帕博利珠单抗组和化疗组的mOS分别为30个月和14.2个月（HR=0.63；95%CI，0.47～0.86；P=0.002），12个月时，两组患者的总OS率分别为70.3%和54.8%，24个月的总生存率分别为51.5%和34.5%。

2019年世界肺癌大会（WCLC）上，Ⅲ期KEYNOTE-024研究的3年随访数据同样证实了一线帕博利珠单抗单药所带来的长期获益。在化疗组有64.9%的患者交叉接受了帕博利珠单抗治疗的情况下，帕博利珠单抗单药对比化疗仍可以为患者带来持久的长期OS获益。两组的中位OS分别为26.3和14.2个月（HR=0.65，95%CI 0.50～0.86，P=0.001），3年的OS率，两组分别为43.7%和24.9%。（见下图）

KEYNOTE-042研究

基于KEYNOTE-042研究，帕博利珠单抗单药一线治疗Ⅳ期无驱动基因NSCLC（限PD-L1 TPS 1~49%）（Ⅰ级推荐、2A类证据）。KEYNOTE-042中国研究结果也于2019年发布，数据显示，在PD-L1 TPS≥50%人群中，两组中位OS期分别为20.0个月和14.0个月（HR=0.62，95%CI 0.38～1.00）；TPS≥20%人群，两组中位OS分别为20.0个月和13.7个月（HR=0.62,95%CI 0.41～0.95）；TPS≥1%人群，两组中位OS分别为20.0个月和13.7个月（HR=0.65,95%CI 0.45～0.94）。更令人值得关注的是，在PD-L1 TPS=1～49%人群中，帕博利珠单抗组同样显著优于化疗组，两组中位OS分别为19.9个月和10.7个月（HR=0.69,95%CI 0.40～1.20）。相比全球数据，帕博利珠单抗一线治疗PD-L1 TPS≥1%中国患者在疗效上保持着一致性，同时对于PD-L1 TPS 1～49%患者，中国人群数据疗效更好，并且显著优于化疗。安全性分析显示，帕博利珠单抗安全性更优，两组3～5级的药物相关不良事件发生率分别为17%和68%。一线帕博利珠单抗单药有望为更多的中国患者带来chemo-free和长期生存。（见下图）

IMpower110研究

近日基于IMpower110研究，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布批准阿替利珠单抗单药一线治疗PD-L1高表达的转移性NSCLC成人患者。 IMpower110（NCT02409342）研究主要评估了在阿替利珠单抗单药在转移性NSCLC一线治疗中的效果，研究达到了其主要终点。

IMpower110研究共入组了572名初治患者，这些患者不携带ALK或EGFR基因突变。结果显示，在PD-L1高表达患者中，与化疗相比，阿替利珠单抗单药治疗使中位总生存期（OS）延长了7.1个月，阿替利珠单抗为20.2个月，而化疗组仅为13.1个月。也就是说，与化疗相比，阿替利珠单抗单药治疗新诊断为特定类型晚期NSCLC患者OS显著提高（HR=0.59；95% CI：0.40-0.89；p=0.0106）。 同时，研究者评估的中位无进展生存期（PFS）在阿替利珠单抗组为8.1个月，在化疗组为5.0个月。这种单药免疫治疗让不携带EGFR或ALK基因变异的NSCLC患者有了更优的治疗选择，给未来一线NSCLC患者PD-L1高表达人群提供了免疫单药治疗新的选择。 

IMpower110研究的安全性结果。使用NCI CTCAE v4.0对安全性进行评估，结果显示（表2），两组3-4级治疗相关不良事件发生率分别为12.9%和44.1%，不良事件导致阿替利珠单抗组6.3%的患者停药，而化疗组有高达16.3%的患者停药。阿替利珠单抗的安全性与其已知的安全性一致，可以看出免疫疗法的安全性其实更好。 

本次更新中，研究者对患者用问卷调查的方式进行了评估。结果显示，在总体健康状况、身体机能、角色机能的评分中，两组患者症状负担均较低且结果相似。两组患者咳嗽、胸痛、呼吸困难，以及3种症状的综合评分上无差异。

IMpower110研究表明，SP263、22C3和SP142三种抗体都可以预测阿替利珠单抗单药对于晚期NSCLC的疗效，且三者之间一致性较高。无论是SP263、22C3还是SP142的高表达，都能够很好的预测阿替利珠单抗单药对于晚期NSCLC带来的临床疗效，所以，在临床上不会指定特定的PD-L1克隆号进行检测。尽管SP142，22C3及SP263三种抗体的检测平台、检测灵敏度及评分算法不太一样，但PFS、OS的趋势和区间的分布基本上是类似的。因此，在使用阿替利珠单抗之前可用三种抗体之一进行检测。

CheckMate 227

2020年5月15日，美国食品和药物管理局（FDA）已经批准PD-L1免疫检查点抑制剂Opdivo（欧狄沃，nivolumab，纳武利尤单抗）联合CTLA-4抑制剂Yervoy（伊匹木单抗，ipilimumab，易普利姆玛）及有限疗程的含铂双药化疗用于一线治疗无EGFR基因突变和ALK融合的转移性或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）。

既往数据显示，无论是PD-L1表达如何，O药3mg/kg（q2w）+Y药1mg/kg（q6w）的总生存期OS均显著长于传统化疗。此次ASCO将更新3年数据。截止到2020年2月28日，中位随访时间为43.1个月。
    (1)PD-L1≥1%（阳性）患者持续从双免疫疗法中得到OS获益（HR=0.79）。O药+Y药、O药及化疗的3年生存率分别为33%、29%和22%，这意味着1/3的患者活过了3年，明显高于化疗组。
    (2)PD-L1≥1%患者在3年时，O药+Y药组有18%的患者疾病未发生进展，O药组和化疗组的3年PFS率为12%、4%。这代表着，双免疫疗法将PFS将近翻了4倍！达到肿瘤缓解的患者中，O药+Y药组有38%在3年时未出现进展，O药组为32%，化疗组为4%。
    (3)PDL1≥1%的患者在6个月时，若达到完全缓解CR/部分缓解PR，O药+Y药组的OS更长，3年生存率可达70%。（具体数据见下表）。

(4)在PD-L1＜1%（阴性）的患者中，双免疫疗法的OS持续获益（HR=0.64），3年生存率为34%。而O药+化疗组为20%，化疗组为15%。三组的3年PFS率分别为13%、8%和2%，分别有34%、15%和0%的肿瘤缓解患者在3年时出现疾病进展。

CheckMate 9LA

此项研究为O药+Y药在肺癌一线中的重磅试验。此III期试验中纳入EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者，使用O药+Y药+化疗或单纯采用化疗治疗。
    结果显示，与单纯化疗组（10.9个月）相比，O药+Y药+化疗组的OS为15.6个月，明显更长（HR=0.66），两组的1年生存率为63%、47%。联合治疗组的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）均得到获益。无论PD-L1表达情况如何还是病理分型，联合组的获益均可见。

靶向治疗部分（见上图）

一、EGFR突变阳性的晚期NSCLC治疗：二代EGFR肺癌靶向药达克替尼在中国获批上市，因此在EGFR突变阳性的晚期NSCLC一线治疗部分新增达克替尼一线治疗Ⅰ级推荐（1A类证据）。2017年，对ARCHER 1050研究的意向治疗人群分析报告显示，达克替尼组的中位无进展生存（PFS）为14.7个月（95％CI：11.1～16.6），而吉非替尼组为9.2个月（95％CI：9.1～11.0）。第二年公布的中位OS（mOS）数据为34.1 个月（对比吉非替尼26.8 个月）。

二、ALK融合阳性的晚期NSCLC治疗：ALK融合阳性的晚期NSCLC一线治疗部分基于ALTA-1L研究结果新增布加替尼（brigatinib）一线治疗Ⅲ级推荐（1A类证据）。ALTA-1L研究结果显示：在亚裔和非亚裔人群中，与克唑替尼相比，brigatinib治疗既往未使用过ALK抑制剂的患者，PFS有相似的改善趋势，brigatinib组亚裔患者一年OS率是84%，克唑替尼是90%；非亚裔患者中两者分别是86%和84%，ORR无差异。基线脑转移患者中，Brigatinib治疗颅内病灶的PFS优于克唑替尼。

后线治疗部分，将分层因素调整为“寡进展/CNS进展”以及“广泛进展”两部分；“广泛进展”部分，新增brigatinib作为Ⅲ级推荐并限定用于“一代TKI治疗失败”（3类证据）以及劳拉替尼（lorlatinib）作为Ⅲ级推荐并限定用于“二代ALK-TKI一线治疗或一/二代ALK-TKI治疗均失败”（3类证据）。Lorlatinib对于ALK阳性，既往未经治患者中的NSCLC患者，客观缓解率为90.0%，（95% CI 73.5~97.9)，颅内总缓解率为66.7%（95% CI 9.4~99.2)；Lorlatinib二线或三线治疗使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者，客观缓解率为69.5%，（95% CI 56.1~80.8）；对于使用过2~3种ALK抑制剂外加化疗的患者，lorlatinib作为三线甚至五线药物使用，客观缓解率依然达到38.7%，（95% CI 29.6~48.5）；对于ROS1阳性的经治患者，客观缓解率为36%。注释部分添加恩莎替尼二线治疗克唑替尼耐药ALK阳性患者的Ⅱ期研究内容（总体ORR为52%，颅内转移患者ORR是70%；总体DCR是93%，颅内转移患者DCR为98%）。

三、ROS1融合阳性的晚期NSCLC治疗：ROS1融合阳性的晚期NSCLC一线治疗部分：新增恩曲替尼（entrectinib）一线治疗Ⅲ级推荐（3类证据），并在注释部分增加STARTRK-2，STARTRK-1和ALKA-372-001三项研究汇总数据。汇总分析结果显示：在ROS1融合阳性NSCLC患者中，ORR未77.4%；mDOR为24.6 个月，mPFS 26.3 个月（无中枢神经系统转移）和13.6 个月（中枢神经系统转移）。二线治疗部分：分层因素调整为“寡进展/CNS进展”以及“广泛进展”两部分。

四、BRAF V600E突变/NTRK融合NSCLC治疗：BRAF V600E突变/NTRK融合NSCLC治疗为本《指南》新增部分。一线治疗部分：新增达拉非尼+曲美替尼/达拉非尼（Dabrafenib+Trametinib/Dabrafenib）一线治疗BRAF V600E突变患者Ⅲ级推荐（3类证据），新增拉罗替尼（larotrectinib）或entrectinib一线治疗NTRK融合患者Ⅲ级推荐（3类证据）。