2019年诺奖解读|氧信号对肿瘤治疗的作用和启示

潘京华，丁晖，潘运龙

暨南大学附属第一医院胃肠外科

瑞典卡罗林斯卡学院10月7日宣布，2019年的诺贝尔生理学或医学奖得主为小威廉·G.凯林（William G. Kaelin, Jr.）、彼得·J·拉特克利夫爵士（Sir Peter J. Ratcliffe）和格雷格·L.塞门扎（Gregg L. Semenza），以嘉奖他们发现细胞怎样感知并适应环境氧含量。今年诺贝尔奖获得者的开创性发现，揭示了生命最重要适应氧过程的背后机制，为我们了解氧气水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。这一发现也有望为癌症和许多其他疾病治疗提供新的见解和策略。

图1 2019年的诺贝尔生理学或医学奖得主：小威廉·G.凯林（William G. Kaelin, Jr.）、彼得·J·拉特克利夫爵士（Sir Peter J. Ratcliffe）和格雷格·L.塞门扎（Gregg L. Semenza）

1缺氧信号的介绍

缺氧主要与缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)家族的表达有关，其中HIF-1分布广泛，由HIF-1β亚基和HIF-1α亚基组成。正常状态下，HIF-1β不断被转录，而HIF-1α在含PH域的蛋白质、O2、亚铁和2-酮戊二酸作用下羟基化，与冯希佩尔－林道蛋白结合泛素化。当氧含量低（缺氧）的时候，HIF-1α被保护住不会降解，并在细胞核里聚集。它和ARNT相作用，并结合到特定DNA序列的缺氧调控基因（HRE）上（1）。在正常的氧气水平下，HIF-1α会由蛋白酶体快速降解（2）。氧气通过为HIF-1α增加羟基（OH）调控了这一降解过程（3）。然后VHL蛋白就可以识别HIF-1α并组成一个复合体，根据氧气浓度决定是否使它降解。

图2 HIF-1α的作用机制和过程

2缺氧是肿瘤微环境的重要特征

缺氧微环境是大多数肿瘤的重要特征。在大多数实体瘤中，包括肝癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌及某些皮肤癌，肿瘤脉管系统有限的氧输送能力和肿瘤细胞高耗氧的不平衡是造成缺氧微环境的主要原因。缺氧条件下，一方面缺氧诱导因子家族表达增高，促使肿瘤及其微环境分泌多种促血管生成因子，促进异常血管形成；另一方面巨噬细胞、嗜中性粒细胞向促瘤表型转化，抑制Ｔ细胞和自然杀伤细胞的杀伤作用，使肿瘤细胞具有免疫逃逸能力。

3 缺氧对肿瘤血管新生的影响

靶向肿瘤血管是目前已经被验证有效的抗肿瘤治疗策略，肿瘤中病理性血管生成在肿瘤中的作用已明确，但血管生成机制复杂，受多种因素调节。促血管生成因子中血管内皮生长因子在新血管网络的生成中起供应氧气和营养物质的关键作用。缺氧时，HIF可使血管内皮生长因子分泌增多，刺激内皮细胞转化为“尖细胞”，表达血管内皮生长因子受体。此外，肿瘤相关性纤维细胞中HIF上调可促使基质细胞衍生因子-1分泌，介导内皮祖细胞向肿瘤微环境募集，促进血管新生。

图3 肿瘤组织中血管大量异常增生，进一步导致了肿瘤组织的缺氧环境形成。

4 使肿瘤血管正常化是改善肿瘤缺氧和提高联合治疗的重要策略

通过合理使用抗血管生成药物，靶向异常的肿瘤血管使血管正常化，促进肿瘤血管的结构和功能趋于正常，进而更有效的运输氧和化疗药物到肿瘤组织，在该肿瘤血管正常化的窗口期内给予放化疗可以提高放化疗疗效。因此，在以后的治疗方案中，将靶向血管的抗癌疗法联合放化疗、以及目前的抗肿瘤的免疫疗法结合在一起可能会产生更好的治疗结果

5 本课题组一直致力于改善肿瘤缺氧和提高肿瘤综合治疗的研究

本课题组一直致力于抗肿瘤及肿瘤微环境的研究，特别在抗肿瘤血管生成和使肿瘤血管正常化的研究中取得了较大的进展，已经相关研究成果已经发表多篇SCI论文。我们发现采用纳米金粒复合重组人内皮抑素可靶向肿瘤血管促进肿瘤血管正常化，并改善实体瘤的缺氧状况，改善和提高化疗药物的递送（Sci Rep, 2016 Jul 29;6:30619.）。同时，我们进一步也通过诱导肿瘤血管正常化，可以在改善肿瘤缺氧的同时，也抑制肿瘤细胞的上皮间质转化，从而抑制肿瘤的转移（Int J Nanomedicine，2017 May 4;12:3509-3520.）。通过纳米金微粒可有效地靶向肿瘤间质，对肿瘤间质进行减压，促进肿瘤血管正常化从而缓解肿瘤缺氧，进一步提高联合化疗的疗效（Int J Nanomedicine，2018 Oct 9;13:6207-6221）。为找到肿瘤血管正常化后的有效治疗时间窗，我们发现采用非对比体素非相干运动扩散加权MRI可以监测诱导肿瘤血管正常化的模型（Front Oncol，2018 Nov 13;8:524. ），为找准联合放化疗的有效时间窗提供了监测手段，也进一步为临床上可视化监测肿瘤“氧信号”提供了借鉴的意义。

因此，本届诺贝尔奖进一步肯定了氧信号在机体的调控作用，肿瘤中的“氧信号”为肿瘤的治疗带来了新的理念和机遇，以促进肿瘤血管正常化改善肿瘤缺氧的策略将在今后的抗癌疗法提供更多的思路和新的方法。

潘运龙专家团队简介：

潘运龙，主任医师，教授，博士研究生，博士生导师。 

主要学术任职：现任暨南大学附属第一医院大外科主任，外科教研室副主任，胃肠外科主任，微创外科研究所副所长，体部伽玛刀中心主任。中国抗癌协会会员；广东省医师协会胃肠外科分会副主任委员；广东医学会胃肠外科委员；广东医师协会胃肠外科委员；中华医学杂志、中华实验外科杂志审稿专家；主要研究方向为胃肠道肿瘤的临床与基础治疗，抗肿瘤血管生成、肿瘤血管正常化的联合治疗治疗，以及体部恶性肿瘤的伽马刀治疗。主持国家自然科学基金2项、广东省自然科学基金项目3项，参与国家973重大项目子课题1项。在国内外专业期刊发表相关论文150余篇，其中SCI论文35篇。

特长：擅长肠道疾病如大肠、小肠肿瘤、直肠癌、痔疮；胃十二指肠溃疡、炎症、穿孔、出血；甲状腺疾病如结节性甲状腺肿、甲亢、甲状腺腺瘤，甲状腺癌等疾病的诊断与外科手术治疗。应用腹腔镜技术进行胃、结直肠肿瘤切除、胆囊、阑尾切除手术。体部伽马刀治疗恶性肿瘤：肝癌、肺癌、胰腺癌；各种肿瘤复发与转移，如颈部、纵膈、腹膜后、大血管旁转移、门静脉癌栓。