【2017ASCO】苏春霞教授点评：晚期非小细胞肺癌新的潜在治疗靶点——BRAF融合
2017-07-08 肿瘤资讯
编译：肿瘤资讯编辑部
来源：肿瘤资讯
随着基因组学的研究进展，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的分子特征谱正逐步完善。在今年的ASCO会议上，一项研究在大样本量的NSCLC患者中，使用Foundation Medicine CGP（全面基因组测序）检测，发现0.2%的患者存在BRAF基因融合，且临床个案报道提示BRAF融合患者能从BRAF和MEK抑制剂的联合治疗中获益。随着越来越多的少见驱动基因被发现，临床上如何高效进行分子检测并探寻治疗方案，将成为新的研究热点。
BRAF突变型晚期NSCLC概述

BRAF V600突变是黑色素瘤的主要驱动基因，约50%黑色素瘤发现有BRAF V600突变，Vemurafenib作用于BRAF V600突变型的黑色素瘤患者可取得50%有效率。除了黑色素瘤外，NSCLC，乳头状甲状腺癌等实体瘤中也可检测到BRAF V600突变，然而突变发生率较低（<5%）。 BRAF突变通常与EGFR,ALK不同时发生，BRAF V600突变在肺腺癌发生率为1-2%，在BRAF突变的NSCLC中约55%的患者会发生BRAFV600E突变。2015年发表在《新英格兰医学杂志》的VE-BASKET Trial纳入了多种BRAF V600突变肿瘤，进行了7个队列研究（NSCLC，卵巢癌，结直肠癌，胆管细胞型肝癌，乳腺癌，多发性骨髓瘤和其他瘤种），入组患者接受Vemurafenib治疗。研究共入组20例NSCLC患者，19例患者有疗效评价，8例患者PR，8例SD，ORR为42%（95%CI，20-67%）；中位PFS为7.3m（95%CI，3.5-10.8m）。这一研究提示，BRAF V600突变有望成为NSCLC新的治疗靶点，Vemurafenib治疗BRAF突变型NSCLC显示出较好的疗效。2016年发表在《Lancet Oncology》杂志上的BRF113928的II期临床试验中的结果， dabrafenib和trametinib分别靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中丝氨酸/苏氨酸激酶家族BRAF和MEK1/2，该临床试验57名曾接受过化疗的患者使用同样剂量的药物，ORR达到63%，今年ASCO更新了生存数据，联合治疗组中位生存时间为18.2个月。

发现晚期非小细胞肺癌新的潜在治疗靶点--BRAF融合

BRAF V600E突变在NSCLC中的发生率约为1-2%，远低于黑色素瘤和结直肠癌。 除突变外，BRAF基因还可发生断裂重排，形成新的融合基因。目前，BRAF融合是Spitzoid型黑色素瘤和其他实体瘤的新兴治疗靶点。但BRAF融合在NSCLC中的发生率，以及是否为NSCLC潜在的治疗靶点，目前尚无研究报道。在今年的ASCO大会上，一项编号为9072的研究在大样本量的NSCLC患者中检测了BRAF融合的发生率，并评估了其作为新兴治疗靶点的潜力。研究采用全面基因组测序（CGP）检测了17,128例NSCLC石蜡标本。在42例（0.2%）NSCLC患者中检测到BRAF融合。患者的中位年龄为67岁（范围：44-93岁）。在BRAF融合的患者中，55%为女性。检测肿瘤标本中，48%为原发灶，52%为转移灶。最常见的融合配体为AGK，DOCK4和TRIM24，见表1。

表1   NSCLC中新的BRAF融合伙伴基因(相比2014年FoundationCore NSCLC BRAF融合病例中已知的BRAF融合伙伴基因)

同时发现了大量新的BRAF融合形式。与BRAF融合基因共存的常见驱动基因有TP53（67%），CDKN2A（31%），EGFR（29%）和CDKN2B（26%），见图1。

图1 NSCLC中同BRAF融合共变异的基因的长尾图

在BRAF融合队列中，3例（3/42，7%）患者的肿瘤突变负荷（TMB）>20 mut/Mb，但总体的TMB较低（中位数为3.8 mut/Mb），见图2。1499420456531757.jpg

图2 NSCLC中BRAF融合患者的TMB评分

在BRAF融合驱动的NSCLC患者中，10例（24%）患者同时检测到EGFR短片段的变异。其中2例患者同时有BRAF融合和EGFR 19del和T790M突变，见表2。1499420492753756.jpg

表2 BRAF融合驱动的NSCLC中EGFR SV病例

研究也发现个例BRAF融合型NSCLC患者，接受BRAF和MEK抑制剂治疗后，疗效显著。这一研究结果提示，BRAF融合在NSCLC的发生率较低，可能与EGFR突变型患者接受EGFR-TKI治疗的获得性耐药有关。基于研究中的病例报道结果，有必要进行进一步的前瞻性研究，进一步验证MEK抑制剂用于这类患者的疗效。这一研究提示BRAF融合有望成为NSCLC新的治疗靶点，为NSCLC的个体化治疗再添新武器。

总结

BRAF突变是黑色素瘤的主要驱动基因，然而在NSCLC，结直肠癌，乳头状甲状腺癌等实体瘤中也可检测到BRAF V600突变。既往的VE-BASKET 篮子试验提示，针对于BRAF突变的靶向治疗，其疗效与肿瘤的组织学类型有关：BRAF突变型NSCLC和Erdheim-Chester 病等接受Vemurafenib靶向治疗，显示出较好的疗效，而Vemurafenib用于BRAF突变型结直肠癌的疗效一般。今年ASCO的研究，在大样本量的NSCLC患者中进行了CGP检测，虽然BRAF融合的突变率较低（0.2%），但有个例接受BRAF和MEK抑制剂的联合治疗，疗效较好，有望成为新的治疗靶点。

1499420569350033.jpg专家点评

晚期NSCLC的治疗是肿瘤精准治疗的典范。除EGFR和ALK等主要驱动基因外，越来越多的少见驱动基因被发现，如ROS1融合、MET扩增或MET exon14剪接点突变、BRAF突变、HER2突变和RET融合等。ASCO这一研究，在17,128例NSCLC肿瘤标本中检测到42例（0.2%）BRAF融合，且临床个案报道提示BRAF融合患者能从BRAF和MEK抑制剂的联合治疗中获益，这提示，BRAF融合也可能成为晚期NSCLC的新兴治疗靶点。随着越来越多的少见驱动基因的发现，对晚期NSCLC的分子检测提出了更高要求。晚期NSCLC患者多为穿刺小标本，肿瘤含量相对较少，分别进行多个单基因检测，对标本的要求量高，既要求标本量也要求肿瘤细胞含量高，对于临床中绝大多数患者来讲难于实现。而这一研究中采用的CGP检测，可以同时对300多个癌症相关基因进行测序，同时还能检测与常见肿瘤融合基因相关的内含子，此外还能进行肿瘤突变负荷（TMB）检测。目前CGP已经逐步推广用于临床检测，这一检测有望大大提高临床检测效率，使得越来越多的NSCLC能够接受靶向治疗或者筛选到合适患者接受免疫治疗。伴随着新兴靶点的出现，创新性的临床试验设计，如篮子试验和雨伞试验，也将推动和加速新药的研发。期待，未来晚期NSCLC的治疗更加精准。

参考文献
1. Hyman DM, Puzanov I, Subbiah V et al. Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma Cancers with BRAF V600 Mutations. N Engl J Med 2015; 373: 726-736.

2. Updated survival of patients (pts) with previously treated BRAF V600E–mutant advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) who received dabrafenib (D) or D + trametinib (T) in the phase II BRF113928 study. 2017ASCO abs9075.

3. BRAF fusions in clinically advanced non-small cell lung cancer: An emerging target for anti-BRAF therapies. 2017ASCO abs9072.

责任编辑：肿瘤资讯-Ruby
19个肿瘤相关临床试验招募患者

点击下方图片即可查看详情


Views 206718 Report