小细胞肺癌（SCLC）作为一种高侵袭性肿瘤，生长迅速，易早期发生远处转移。近年来，人们在SCLC的内科治疗领域进行了不断探索，诸如化疗新药、靶向治疗、全基因组测序、免疫靶向治疗、生物标志物检测等等，为未来研究的开展和临床治疗开拓了思路。沈阳军区总医院胸外科许世广

SCLC的化疗

伊立替康被推荐用于广泛期SCLC的一线治疗，但因其可能发生的严重剂量限制性不良反应如迟发性腹泻和中性粒细胞减少而在临床应用中收到限制。研究表明其毒性与UGT1A的基因多态性有关，UGT1A表达降低可致SN-38蓄积，使腹泻/中性粒细胞减少发生的几率增加，其中最常见的表型是UGT1A1*28和UGT1A1*6。研究认为，UGT1A1*28的变异能预测伊立替康化疗患者发生Ⅳ度中性粒细胞减少的风险，因此美国FDA于2005年要求在伊立替康的药品说明书上增加与药物遗传学相关的信息，UGT1A1*28纯合子患者使用伊立替康时应降低起始剂量。另外，不同种族基因型也有差异，亚洲人UGT1A1*28*28基因携带者不足5%，显著少于白种人；而UGT1A1*6突变主要发生在亚洲人，在高加索人和非洲人发生率极低，所以在亚洲患者中综合考虑UGT1A1*28和UGT1A1*6两个位点对伊立替康化不良反应的预测十分重要。目前我国正在进行一项IP对比EP一线治疗ES-SCLC的临床研究，治疗前将检测病人的UGT1A1*28和UGT1A1*6突变情况，期待研究结果能给我们带来更多的提示。此外，UGT1A1其他基因表型与伊立替康不良反应的发生率是否有相关性仍需进一步研究。

化疗新药研究一直是SCLC研究领域的重点。今年ASCO年会上报道了2个SCLC的新药研究，MATISSE研究是异环磷酰胺的活性代谢物帕利伐米（Pa）联合/不联合卡铂联合依托泊苷（CE）治疗188例ES-SCLC患者的随机Ⅲ期研究，结果发现帕利伐米未能改善ES-SCLC患者的生存，PaCE组和CE组的中位OS分别为10.0个月和10.4个月，P=0.096。另外一项研究是一种从海洋中提炼出的药物--Lurbinectedin （PM01183）联合多柔比星（DOX）二线治疗SCLC的扩展队列研究，PM01183可与DNA小沟结合可诱发DNA断裂和转录阻滞，与顺铂无交叉耐药性。研究结果表明PM01183联合DOX二线治疗SCLC显示出令人瞩目的临床活性，中位无化疗间隔时间为（CTFI）为3.1个月，RR为67%，与一线治疗比较不相上下。目前只有少数的新药能在SCLC治疗中获得令人瞩目的抗肿瘤活性，且大多处于早期研究阶段，仍需高级别循证医学证据提供参考，未来应给予更多的关注和研究。

除化疗新药研究外，人们也试图采用不同的方法对治疗方案加以改良，以期找到更有效、更安全的治疗方案。JCOG0605研究采用节律化疗的给药方式，比较了顺铂+依托泊苷+伊立替康（PEI）与拓扑替康二线治疗敏感复发的SCLC的疗效，结果发现虽然PEI组的毒性反应较多，但PEI组的OS、PFS均显著优于拓扑替康组。这种治疗模式的成功使得我们对SCLC的治疗策略需要进行重新的思考和认识，一味的消灭肿瘤并不一定优于有效的控制肿瘤。对于复发耐药的SCLC，选择合适的新药进行节律化疗也需要进一步探索。此外，什么药物适合节律化疗、序贯治疗或交替治疗？不同治疗模式是否也有适合的人群？不同治疗模式的最佳剂量、最佳频率、最佳周期等等问题均需要我们更深层次的探讨。

SCLC的免疫靶向治疗药物研究

免疫靶向治疗是近年来新兴的领域，多项研究显示以checkpiont为靶点的免疫治疗在实体瘤治疗领域有巨大的潜力。

目前在SCLC领域开展临床研究的免疫靶向药物有：ipilimumab、Pembrolizumab和nivolumab。CA184-041研究提示抗CTLA-4抗体ipilimumab联合化疗治疗ES-SCLC有较好的获益，基于此，目前正在进行多项ipilimumab联合/不联合化疗治疗SCLC的临床研究。今年ASCO年会上公布了两项抗PD-1抗体药物治疗SCLC的研究结果，抗PD-1单抗Pembrolizumab（MK3475）治疗PD-L1+的ES-SCLC的KEYNOTE-028研究前瞻性的检测了所有患者肿瘤组织PD-L1的表达，选择相对优势人群作为研究对象。结果表明，患者耐受性良好，在20例入组患者中有9例出现药物相关AE ，仅1例出现≥3级DRAE，未出现治疗相关死亡或中断治疗。同时也显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，ORR为35%，DCR为40%。观察到了免疫靶向药物较为强劲的持久缓解期，在所有获得缓解的病人中，治疗16周时仍持续缓解。随着免疫靶向治疗研究的深入，人们也尝试将不同的checkpoint抑制剂联合应用以期获得更好的疗效。CA209-032研究是一项nivolumab±ipilimumab治疗复发SCLC的Ⅰ/Ⅱ期研究，研究结果提示， NIVO单药或联合IPI治疗可耐受，NIVO组治疗相关不良事件（DrAE）的发生率为53%，NIVO+IPI 为77%，两组3/4级DrAE的发生率分别为15%和34%；且有显著的持久性缓解，NIVO组ORR为18%，中位缓解持续时间（DOR）未达到； NIVO+IPI组ORR为17%，中位DOR为6.9个月。这种联合应用模式的虽然开阔了SCLC免疫靶向治疗的视野，但联合治疗所带来的不良反应也需要特别注意，在临床应用中应谨慎选择，也希望随后研究能提供更多的数据以供参考。

SCLC免疫靶向治疗的生物标志物研究

虽然免疫靶向治疗在SCLC治疗中获得了令人兴奋的结果，仍还有许多问题值得探索：目前缺乏预测和预后生物标志物来筛选优势人群，PD-L1被认为是最有潜力的生物标志物，日本学者通过免疫组化检测102例SCLC肿瘤组织中PD-L1的表达，回顾性研究了PD-L1的表达情况与临床特征之间的关系。研究发现PD-L1在SCLC高表达（超过70%，而且与LD-SCLC相关）；PD-L1表达是一种预后较好的因素。

免疫靶向药物对机体产生潜在的、获益的免疫应答是动态过程，对外周血中checkpoint分子表达情况实现动态监测对于临床治疗或许有重要的指导意义。今年的ASCO年会上我们对SCLC外周血中CTLA4， PD-1 and PD-L1的分布和临床意义进行了探讨，发现SCLC外周血中调节性T细胞中CTLA4呈高表达，CD8+PD-1+呈低表达，预示各自参与了免疫调节的独立机制。化疗前后CD4+ CD25+CTLA4+细胞比例的改变提示其在预测疗效中的潜在价值。虽然该研究还需扩大病例、验证检测方法的可重复性，明确其临床价值和可行性，但也为以后的临床研究提供了参考。

免疫靶向治疗在SCLC的治疗中具有广阔的前景，但checkpoint抑制剂能否用于一线治疗？一线治疗时给药时机如何选择？能否与化疗药物或靶向药物联合应用？联合用药后毒性能否耐受？不同复发类型的病人接受免疫靶向治疗是否有差异等问题仍不明朗。所以，未来探索免疫靶向治疗的预测标志物从而筛选获益人群、开展更多联合治疗模式的临床研究对于SCLC的免疫靶向治疗具有重要意义。

SCLC的靶向治疗

SCLC具有复杂的分子生物学发病机制，且大部分SCLC患者暴露于吸烟，导致高频繁出现基因突变。目前SCLC靶向治疗未能取得突破的原因之一是未实现真正的根据驱动基因而选择获益人群，所以迫切需要确定有潜力的靶基因而选择目标人群。SCLC的全基因组测序研究为确定潜在的治疗靶点奠定了基础，实现高通量测序技术的临床转化或许能为SCLC靶基因的确定和靶向药物的研发提供有力保障。下一代测序（NGS）是近年来应用最广泛的基因检测技术，今年ASCO年会上美国学者采用NGS前瞻性对SCLC病人的活检样本进行基因分析，发现不同治疗疗效的患者突变类型不同，并认为采用NGS分析技术全面分子评价SCLC临床标本是可行的。与其他检测技术比较，NGS有较高的检测灵敏度，还可同时检测多个其它靶点，这样既节约了组织样本，也节省了患者等待检测结果的时间，对于样本有限的SCLC可行性较大，适合在临床推广。

结语

对于SCLC研究我们仍需进行更深层次的探索，给予更多的关注，开展高质量临床研究，优化和探索治疗新药、新模式，寻找更加适合SCLC的治疗靶点，才有希望开辟SCLC治疗的新时代。

来源：《肿瘤医学论坛》

作者：程颖 吉林省肿瘤医院