时至岁末， 2019年已经接近尾声，迎接我们的将是崭新的2020年，在即将过去的2019年里，科学家们在肿瘤多项研究领域都取得了显著的成果，2020年我们可以期待更多的肿瘤靶向药物的上市。

KRAS突变的患者生存期要远远低于没有发生KRAS突变的患者。但是KRAS突变蛋白结构复杂，难以靶向，KRAS突变肿瘤由于生物学性质的多样性很难通过一种治疗手段达到有效的治疗。目前暂时还没有专门针对KRAS突变的靶向药物上市，因此，研发针对KRAS突变的靶向药物确实是迫在眉睫。

1、KRAS抑制剂AMG510

该项开放标签I期研究入组了35例既往接受过至少2线治疗的KRASG12C突变患者，包括14例非小细胞肺癌患者，19例结直肠癌患者，2例其他类型肿瘤患者，按照给药剂量分为4个队列，分别给予AMG 510 每日1次180， 360， 720，960mg。在10例NSCLC患者中，有5例患者肿瘤缩小（PR），4例患者病情停止进展（SD），这意味着AMG 510在非小细胞肺癌组患者中的客观缓解率（ORR）达到50%，疾病控制率（DCR）90%。为后线无药可用的KRAS突变的NSCLC患者带来了曙光！

为了进一步实现双靶联合更好的治疗效果，AGM510和SHP2抑制剂RMC-4630联合治疗KRAS G12C突变的晚期实体瘤。在上周的Natue中的体外研究就发现AMG510和RM的另一个SHP2抑制剂RMC-4550联合时产生较强的协同效应抑制肿瘤细胞（分数越高协同越强）。

2、KRAS抑制剂MRTX849

MRTX849是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。在名为MRTX849-001的1/2期临床试验中，MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和阑尾癌患者时表现出一定的安全性和抗癌活性。

其中6名非小细胞肺癌患者，3名患者肿瘤缩小，3名患者稳定；4名肠癌患者，1名肿瘤缩小，3名患者稳定；2名阑尾癌患者，疾病均稳定；12例疗效可评价的患者，抗癌控制率高达100%。

3、 RET融合靶向药 BLU-667

约1％至2％的非小细胞肺癌（ NSCLC）存在RET融合阳性。针对这个罕见驱动基因靶点的药物BLU-667，目前临床研究结束。

BLU-667是由Blueprint Medicines Corporation公司开发的一种口服、强效、高选择性的靶向致癌性RET变异的小分子抑制剂。研究采用400mg QD起始剂量，入组120例初治或经治的RET融合NSCLC（其中KIF5B-RET型为66%，CCDC6-RET型为13%，其他类型占21%）。

在可评价疗效的48例患者中，27例疗效达部分缓解（PR），1例达完全缓解（CR），ORR为58％；疾病控制率（DCR）为96％。对先前接受过含铂化疗的35例患者，1例达CR，20例达PR，DCR为100%。       

第四代靶向药 （未来可期）

1、TQB3804

在服用第三代EGFR靶向奥希替尼（泰瑞沙）患者人群当中，20%-40%会产生两种三重突变，Del19、T790M、C797S或L858R、T790M、C797S三突变。而C797S继发突变是奥希替尼产生耐药的主要原因，会有21%的机会出现。我国正大天晴药业集团研发的第四代口服EGFR靶向药TQB3804前期实验结果显示，对于因C797S突变耐药的患者，四代靶向药TQB3804效果显著。

目前TQB3804I期临床试验已经开展，如果需要，请联系邱医生咨询。

2、U3-1402

由日本第一三共株式会社研发，属于抗体偶联药物（antibody drug conjugate，ADC）。ADC类药物由抗体、偶联物和细胞毒药物三部分组成，抗体特异性识别肿瘤细胞表面抗原，针对性释放药物，这种设计在肿瘤细胞内形成药物高浓度，减少对周围组织损伤。U3-1402主要由作用于HER3抗体Patritumab和细胞毒药物DX-8951（依喜替康，拓扑异构酶抑制剂）组成，通过胱氨酸残基偶联。

1期临床研究，共入组23名可评估的EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受U3-1402的治疗，既有第一代治疗后耐药的，也有第二代和第三代耐药的。其中21例（91.3%）接受过奥希替尼治疗，脑转移转移14例（60.9%）。

结果显示：中位随访4.5个月时发现： U3-1402疾病控制率接近100%。23例可评估的患者中，22例患者的肿瘤缩小，疾病控制率DCR超过95%。17例仍在继续治疗。

对脑转移患者的疾病控制率达到85.7%。对于14例可供评估的脑转移NSCLC患者，4例部分缓解，8例疾病稳定，其中5例患者仍在治疗中，3例已经超过6个月。

3、JNJ-61186372（JNJ-372）

是一种EGFR-cMet双特异性抗体，用于EGFR驱动的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。

方法：患者在第一个28天周期内每周接受JNJ-372（140-1400mg）静脉注射，之后每两周接受一次。

结果：截至2019年1月17日，共有116名NSCLC患者接受了治疗。中位年龄为63岁，38％为男性，77％为亚洲人，97％为男性。治疗时间为3.8个月，最长暴露时间为20个周期。不良事件（AE; 20％）包括皮疹（59％），输液相关反应（58％），甲沟炎（28％）和便秘（22％）。其他EGFR / cMet相关的AEs包括口腔炎（17％），瘙痒症（15％），周围水肿（11％）和腹泻（7％）。报告的34美元AEs（34％（8％治疗相关））最常见于呼吸困难（6％）和肺炎（3％）。在可评估的患者中，25/88（28％）获得了部分缓解（PR）。之前三代靶向药奥西替尼治疗的患者10/47（21％）获得了部分缓解（PR）。包括4例C797S，1例cMet扩增。

结论：JNJ-372安全性可控，在三代靶向药奥西替尼耐药的疾病中实现了初步反应，包括C797S、cMet扩增以及Exon20ins。

4、TAK788

 TAK-788是一种研究性口服EGFR / HER2抑制剂，用于治疗EGFR / HER2突变的非小细胞肺癌（NSCLC），包括NSCLC EGFR第20外显子插入突变（Exon 20 Insertions）的患者。TAK-788在I期剂量递增试验中，TAK-788剂量范围为每天一次（QD）5至180mg，推荐的II期剂量（R2PD）为160mg QD。

目前共分析了28例患者，既往中位治疗线数为3，其中有43%患者伴脑转移。

结果显示，ORR为43%，DCR为86%，中位PFS为7.3个月。无脑转患者的PFS更长（3.7 vs 8.1个月）。.安全性方面，治疗相关3级及以上AE发生率为32%，18%因AE进行药物减量。