甲状腺癌是人体内分泌系统常见的恶性肿瘤，甲状腺癌的发病率近年来呈上升趋势。大多数甲状腺癌患者在接受手术治疗、术后TSH抑制治疗以及放射性碘治疗后预后良好，10年生存率＞90%，但资料显示25-66%的局部进展或转移的患者对放射性碘治疗无效[2]。这部分患者因缺少有效地治疗方案可能预后较差，5年生存率＜50%[3]。美国食品药品管理局（FDA）已经批准索拉非尼用于治疗晚期分化型甲状腺癌，索拉非尼成为第一个被批准应用于晚期分化型甲状腺癌的靶向药物，并被列入NCCN和ATA指南[1]。（注意文献次序）

1.药理机制

随着对甲状腺癌发病机制的逐步了解，针对酪氨酸激酶及其下游受体抑制剂的靶向药物诞生。MAPK通路的异常激活存在于包含甲状腺癌在内的许多恶性肿瘤，而且影响到肿瘤的进展和侵蚀性。

丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。研究证实，MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞内，包括RET/PTC RTK，然后激活其下游激酶RAS-RAF（rapidly acceleratedfibrosarcoma）-MEK（mitogen extracellular kinase）-ERK（extracellular signal-regulated kinase）形成级联反应。最终促进ERK核转录，该传导通路参与细胞的增值、分化和存活，该传导通路的持续激活将导致肿瘤的发生[4]。

甲状腺乳头状癌（PTC）和甲状腺髓样癌（FTC）包含了几个常见致使MAPK激活的常见突变位点，常见的是RET基因突变[5]，另一个是BRAF基因的V600E位点突变[6]，约47.8%的[7]甲状腺乳头状癌患者可检测到BRAF基因突变，被认为与甲状腺外侵犯、淋巴结转移、肿瘤复发、摄碘降低和死亡率上升有关[8-9]。索拉非尼是一种多酶抑制剂，可与BRAF激酶结合，使之失活，从而阻断MAPKs信号转导通路，抑制肿瘤细胞DNA合成，从而抑制肿瘤细胞增殖[10]；另一方面抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR），抑制肿瘤血管生成，从而间接抑制肿瘤生长[10]。

2.临床使用效果分析

2.1 难治性分化型甲状腺癌

2.11 无进展生存期 宾夕法尼亚大学甲状腺癌治疗与头颈临床试验中心主任Brose MS[11]在美国临床肿瘤学会(ASCO)2013 年会上发言公布了他们的大型Ⅲ期临床试验结果，他们对417名患者进行了分组，207名今日索拉非尼组，给予索拉非尼400mg口服，每天2次，210名患者进入安慰剂组，按照同样的方法给予安慰剂治疗，采用RECIST V1.0标准每8周评价一次，中位无进展生存期（PFS）为10.8个月（索拉非尼）vs5.8个月（安慰剂），[HR] 0.49; 95 % CI 0.39–0.61; p<0.0001，与患者性别、年龄、病理类型、肿瘤负荷、转移位置均无关系。 BRAF突变和RAS突变患者也从索拉非尼中受益。在Brose MS[10]的研究中，索拉非尼组的PFS在BRAF野生型（8.9个月vs3.8个月，HR0.55; 95％CI0.38-0.79; P <0.001）和突变组（20.5个月vs9.4个月 ，HR0.46;95％CI 0.24-0.90; P = 0.02）中均长于安慰剂组。RAS野生型（10.8个月vs5.8个月，HR0.60; 95％CI0.42-0.85; p值=0.004）和突变组（5.5个月vs3.5个月，HR0.49; 95％CI0.24-1.00; P = 0.045）中也均长于安慰剂。Shen CT等[12]的meta分析报道了索拉非尼治疗DTC患者无进展生存期4.5至 19.6个月不等。不同研究中心报道索拉非尼治疗DTC无进展生存期不同可能受患者疾病分期、病理亚型等的影响。

有研究认为许多因素会对索拉非尼的PFS有影响。Marotta V[13]等研究认为索拉非尼可以使大多数碘难治性DTC患者形态学上得到控制，而Tg的基线水平和Tg对治疗的反应对预后有影响，可以预测治疗效果，FDG-PET可以协助早期识别无反应患者。HendriekeHoftijzer等[14]的研究认为索拉非尼在治疗转移性DTC上具有有益效果，但对骨转移患者效果不大。

无进展生存期过后疾病进展可能与索拉非尼生物利用度逐步降低有关，Bellesoeur A[15]等在索拉非尼治疗过程中检测索拉非尼生物利用率，他们发现，索拉非尼生物利用率随治疗时间逐步降低，Boudou-Rouquette P[27]等也做过类似的研究，结论大致相同。应用索拉非尼治疗至10个月时，90%的患者生物利用率出现下降，平均下降21.4%，范围8-35%。增加药物剂量后，血清Tg下降，并出现第二个无进展生存期，推测增加剂量可能使肿瘤再次对索拉非尼敏感。

2.12 客观缓解率 在Brose MS的[11]研究中,索拉非尼客观缓解objective response rates为12.2%，显著高于安慰剂（0.5%），P＜0.0001，但是客观缓解均为部分缓解（PR），未达到PR的患者中，病情稳定6个月以上的为41.8% (82/196)，而安慰剂组仅为33.2% (67/202)。也就是说索拉非尼组疾病控制率（部分缓解或疾病稳定6个月以上）为54.1%，大于安慰剂组33.8%，P＜0.0001。Shen CT等[12]的meta分析报道了索拉非尼治疗DTC患者客观缓解率在15%至33%之间

 2.13 总生存期 中位总生存期（OS）两组间差异无统计学意义，但考虑到70%的安慰剂组患者中途开放标签进入索拉非尼组，索拉非尼治疗与OS的改善仍然可能有关。同样是Brose MS的[16]研究中，索拉非尼显著改善了BRAF突变阳性组患者的OS，而RAS突变组患者OS索拉非尼组与安慰剂组无显著差异。Shen CT等[12]的meta分析报道了索拉非尼治疗DTC患者OS在10至37.5个月不等。

2.2髓样癌

索拉非尼治疗甲状腺髓样癌  Elaine T. Lam[17]等在2010年应用索拉非尼治疗甲状腺髓样癌，纳入研究的的16名散发患者中，其中达到PR的1人(PR; 6.3%; 95% CI, 0.2% -30.2%), 14 名患者病情稳定(SD; 87.5%; 95% CI, 61.7% - 99.5%)，1名无研究价值。事后分析在研究前已经疾病进展的10名患者，1名PR大于21个月，4名疾病稳定大于15个月，4名疾病稳定小于6个月，1名临床疾病进展。得出结论索拉非尼可以使散发的甲状腺髓样癌患者临床获益。Jaume Capdevila[18]等报道了15名甲状腺髓样癌患者应用索拉非尼治疗，中位无进展生存期10.5个月. 

2.3未分化癌

Panayiotis Savvides等[19]报道了索拉非尼在未分化甲状腺癌的应用，纳入研究的20名患者，2名部分缓解（PR；10%），5名病情稳定（SD；25%）。2名PR的患者持续时间分别为10个和27个月，病情稳定的患者，中位时间为4月（3-11）。总的无进展生存期为1.9个月，中位生存期为3.9个月，1年生存率20%。得出结论索拉非尼对ATC有效，但有效率低，与既往应用fosbretabulin类似。JaumeCapdevila等[18]报道了3名甲状腺未分化癌中位无进展生存期4.4个月。严丽等[20]研究了索拉非尼对甲状腺未分化癌细胞株的增值、迁移和侵袭的影响，证实索拉非尼对甲状腺未分化癌的增殖、迁移和侵袭具有显著的抑制作用,认为其作用可能与索拉非尼抑制FAK信号通路有关

3不良反应

甲状腺癌的患者一般状况多数情况下优于肝癌及肾癌患者，但相比于治疗肝癌和肾癌，Brose MS的[11]报道中，甲状腺癌治疗中不良反应的发生率更高。Mir O等[21]的研究证实少肌症的肝癌患者在应用索拉非尼治疗过程中毒副作用明显较高。Huillard O等[22]发现在应用索拉非尼治疗肝癌和肾癌的过程中，消瘦的患者不良反应发生率明显高于同样剂量下不存在消瘦的患者。而甲状腺癌的患者在接受TSH抑制治疗的过程中，消瘦的概率明显高于其他患者，这可能是索拉非尼治疗甲状腺癌不良反应发生率高的一部分原因。

虽然索拉非尼在分化型甲状腺癌治疗中不良反应较多，但多数较轻，Brose MS[11]的报道中，多数发生在治疗早期，严重程度为1级或2级，最参见的不良反应为手足皮肤反应、腹泻、脱发。3级以上的不良反应发生率相对不高，手足皮肤反应20.3%（安慰剂组0%），低钙血症5.8%（安慰剂组0.5%），体重减轻5.8%（安慰剂组1.0%），腹泻5.3%（安慰剂组1.0%），疲劳5.3%（安慰剂组1.4%）；4级低钙血症3.4%（安慰剂组1.0%）。

3.1手足皮肤不良反应 

在Brose MS[11]的报道中，手足皮肤不良反应发生率最高，实验组发生率约为98.6%，而安慰剂组也存在87.6%的发生率；3级以上发生率为20.3%，安慰剂组未发生3级以上手足皮肤不良反应。手足皮肤反应虽然不会威胁生命，但会导致患者疼痛不适，甚至感染，影响患者生活质量。索拉非尼造成手足皮肤反应的药物作用机制尚不清楚，可能与抑制VEGFR和PDGFR有关[23]。

多个试验中心报道用药过程中患者因为不良反应而造成药物中断、减量甚至停药[24]。在Brose MS的[11]报道中，索拉非尼组患者因不良反应而造成剂量中断、减量或退出的患者分别为66.2% (137/207), 64.3%(133/207), 和 18.8% (39/207)，而在安慰剂组相应的比例为25.8% (54/209), 9.1% (19/209),和 3.8% (8/209)，其最常见的原因为手足皮肤不良反应。药物中断、减量和停药与不良反应发生的时期相同，均为治疗早期多见。Ren Z等[25]在应用索拉非尼治疗肝癌时发现尿素类乳膏可以减少手足皮肤反应。Dadu R[26]等试着从小剂量开始给药，有效减少了不良反应。

3.2 腹泻

 Brose MS的[11]报道中，68.6%的患者发生腹泻，发生率仅次于手足皮肤不良反应，其中3级5.3%，4级仅有0.5%。Boudou-Rouquette P等[27]研究证实应用索拉非尼过程中发生的腹泻随应用时间与剂量而增加。

3.3 其他较严重不良反应

值得注意的是索拉非尼治疗过程中也会发生比较严重的不良反应，在Brose MS的[11]报道中，18.8%的患者发生低钙血症，其中3级的5.8%，4级的3.4%，33.3%的患者在索拉非尼治疗过程中TSH上升至0.5mIu/L以上。而索拉非尼治疗甲状腺癌导致TSH异常升高在Ohba,K等[28]的文章中有类似的报道。Julia Clemons等[29]报道了应用索拉非尼治疗过程中患者甲减。TSH的异常升高对于控制甲状腺癌的转移和复发是一个及其不利的因素，因此在应用索拉非尼治疗甲状腺癌过程中，有必要定期监测TSH水平。

Marotta V等[13]报道了索拉非尼的致命不良反应，在他们的研究中，3名患者在治疗过程中死亡，3例严重出血死亡事件和两例心脏骤停，索拉非尼治疗肾癌和肝癌也有过类似的出血以及心血管不良事件的报道[30]，索拉非尼治疗过程中出血风险增加可能与其抗血管内皮细胞有关，索拉非尼（多吉美）说明书中也提到过出血及心血管不良事件的风险，并建议一旦出现严重出血，应永久停用。对于发生心肌缺血和/或心肌梗死的患者应该考虑暂时或长期终止索拉非尼的治疗。

4.联合用药

甲状腺癌发病分子机制正在逐步被阐释，索拉非尼治疗过程中不良反应产生的原因及机制亦逐步揭开，有人想到通过联合用药的方式增加其疗效。最常见的是与哺乳动物雷帕霉素（mTOR）抑制剂联合应用。Sherman EJ等[31]应用索拉非尼联合依维莫司治疗碘难治性DTC在各个治疗亚组之间PR达到50%–67%。笔者尚未检索到有明确作用机制可以减少索拉非尼不良反应同时不影响治疗效果的药物，但随着不良反应产生机制的逐步阐明，极可能诞生相关药物，减少患者因不良反应。

结论

放射碘难治性进展期甲状腺乳头状癌目前缺少有效地治疗方案，索拉非尼是一种多酶抑制剂，是唯一被FDA批准应用于晚期分化型甲状腺癌的靶向药物，并被列入ATA与NCCN指南；可以有效延长甲状腺癌患者的无进展生存期，一定程度上提高甲状腺癌患者的一般缓解率，但对总生存率的影响尚有待考证。索拉非尼的不良反应较多，大多数不良反应耐受良好，但部分患者会因不良反应而造成剂量减少或中断，少数情况下会产生致命性的严重不良反应。可以通过联合用药的方式增加疗效。索拉非尼作为目前唯一一种被官方批准的治疗放射碘难治性进展期甲状腺乳头状癌的药物，虽然其治疗效果尚有局限性，但无疑为晚期甲状腺癌患者提供了一种治疗方案