一、肿瘤热疗

肿瘤热疗(Hyperthermia)即通过加热来治疗肿瘤。传统的肿瘤热疗又称温热疗法，是通过加热人体的全身或局部，使肿瘤组织的温度上升至有效治疗的温度（42℃左右），并维持一定时间，达到使肿瘤细胞灭活、而周围正常组织完好无损的治疗目的。

 肿瘤热疗可追溯到很久以前，西医鼻祖希波克拉底曾用热来治疗肿瘤，并留下其著名的格言：肿瘤药物不能治的可用手术治，手术不能治的可用热疗治，热疗不能治的那就确实没治了。1866年德国医生Busch报道一例经组织学证实的小儿面部肿瘤，经过了丹毒所致的高热后肿瘤完全消失。随后又有许多关于高热使肿瘤消失的报道。Robdendury总结了166例肿瘤自行消退的病例，其中有72例接受过热疗或有过高热。这类报道使人们开始认识到热可能作为一种治疗肿瘤的手段，于是大量学者尝试用各种手段诱发高热或加热人体来治疗肿瘤，并深入研究肿瘤组织加热后的生物学效应。虽然当时采用的物理加热装置很简陋，监测方法较粗糙，技术手段也较局限，但几乎都得出一个结论：肿瘤组织较正常组织更不耐热，即肿瘤怕热。由此催生了现代肿瘤热疗学。复旦大学附属华东医院肿瘤科赵洪

1.          肿瘤热疗机理：大多数肿瘤组织和肿瘤细胞不能耐受41.5℃至43℃的高温，而正常组织耐受的极限温度是45℃，故42℃温度左右是肿瘤热疗的关键温度。

1)         高温的选择性治癌效应：肿瘤组织血管网发育不良，结构紊乱，且缺乏神经支配，由此肿瘤内有较多的血窦而缺乏完整的动静脉系统，而肿瘤内血流仅为正常组织的10％左右。受热后，在瘤内易形成热积累，温度往往高于正常组织3℃～7℃，该温度差可使肿瘤处于有效杀伤温度，而周围组织无损。

2)          热对乏氧细胞的作用：实体肿瘤组织中含有20％～50％的乏氧细胞，这是大部分肿瘤放、化疗失败的主要原因。大量研究表明，乏氧细胞对高热敏感，高热还可降低肿瘤微环境中的pH值，从而进一步增加热对肿瘤的杀伤作用。由此推断并经实验证实，热疗对放 化疗有增敏作用。

3)         加温可引起细胞核仁和膜结构的变化，生物大分子DNA、RNA和蛋白质去稳定，阻止癌细胞进入分裂期。另外高温能诱导肿瘤细胞凋亡，并可通过肿瘤抗原的释放提升机体的抗肿瘤免疫功能。

2.                加热方法：按加热的区域分为全身加热和局部加热

1)            全身加热：通过升高全身体温，杀灭血流中或已转移扩散的癌细胞①体外循环全身热灌注法（TEMETtm1000,已通过FDA认证）：全麻下，双侧股静脉穿刺，将血液引出体外，加热后回注入体内，使全身体温升高。升温过程中以直肠温度来反映人体中心温度。②红外加热：将病人置于加温舱内，以波长为700～1400纳米的红外线均匀加热皮下毛细血管，经血循环将人体温度控制在40℃～41.8℃

2)        局部透热：肿瘤组织因上述的特性而升温较周围正常组织快，热损伤明显。①电磁波加热：微波和射频都有较强的穿透性，已应用于深部肿瘤加热，但二者均有不同的程度的脂肪过热现象。②平面超声波加热：超声波也有较强的穿透性，且是一种完全绿色的治疗手段，但由于其不能穿过含气组织和骨，其临床应用受限制。

局部透热是一种安全简便，近似无损的热疗方法，但由于目前缺乏有效的无损测温手段，即无法明确肿瘤的各个部分的真实温度，限制了其疗效；有创测温（插测温针）又因疼痛、感染、出血和可能针道转移等原因而难被广泛接受。

3)            体腔灌注热疗：将化疗药物和盐水在体外加热至45℃，用体外循环泵将其导入体腔内，并持续循环，监测出、入水口及体腔内温度，确保体腔内水温在42℃～43℃，维持一段时间。该方法可用于手术中，也可在术后连续冲灌以增强对种植病灶的杀灭作用。

4)      组织间热疗：将针状加热装置插入肿瘤内，发射射频或微波，短时间内在其周围产生较高的热场，局部可达100℃，使该范围内肿瘤组织坏死。这种加热方法又称肿瘤消融，其治癌机理有别于传统的热疗，而更接近外科手术的“刀样效应”，故又称射频刀或微波刀。严格意义上组织间加热已不属传统的热疗范畴。

3.       临床应用：虽然高温的杀癌效应已被公认，但就目前的热疗手段和装置而言，热疗排在手术，化疗之后，大多作为化、放化疗的增敏辅助手段，而较少单独应用。对局部热疗而言，缺乏直观、无损和精确的测温技术仍是阻碍其临床推广的主要原因。

二、肿瘤的高强度聚焦超声治疗

由于超声波兼备了穿透性和方向性，早在上世纪40年代就有国外学者设想类似太阳光经凸透镜聚集而产生高温，将超声波穿过人体，聚焦于深部的肿瘤组织，利用高温杀灭肿瘤，这就是高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound,又称HIFU）的概念[1]。随着近年来计算机技术和高清影像学技术的快速发展，这种设想已得实现。上世纪90年代中期，我国重庆、上海和北京分别研制成功HIFU治疗设备，于1997年开始临床治疗，在世界上率先系统地阐述了HIFU治疗肿瘤的有效性和可行性，并迅速积累了大量的成功病例，引起国际同行高度关注。目前我国在HIFU的临床应用方面居世界前列。

1.                           机理

热能杀灭肿瘤，但不同的温度引起不可逆细胞损伤所需的时间是不同的：45℃时需15小时，50％时需180秒，60℃时需3秒，70℃时仅需0.25秒，故提高疗效的最佳方法就是大幅度提高温度。

 HIFU系统能将超声波聚焦于体内肿瘤，形成直径3mm、长径8mm的椭球形高能量密度区域，在该区域可达3000W/cm2，为诊断用超声的3～5万倍，使肿瘤组织在短时间内达70℃以上，导致瞬间凝固性坏死，而肿瘤周围的正常组织由于远离焦点而完好无损。3*3*8mm的焦域只是一个治疗“象素”，通过点和点的叠加排列，形成线，线和线的叠加形成平面，最后由多个平面排列形成立体状，覆盖整个肿瘤。这种由点的叠加排列扫描覆盖整个肿瘤组织的治疗方式使肿瘤各部分的加热十分均匀，并能完全按肿瘤立体形状勾边治疗，是真正的适形治疗。

HIFU治疗具有其他治疗无法比拟的优势，现以上海爱申科技股份有限公司研制的HIFUNIT9000机为例说明：1）完全体外治疗，病人无明显的疼痛，不出血，不需麻醉。2）不产生电离辐射损伤，安全性好，几乎无创，可重复进行3）实时监测，适形治疗：治疗过程中，操作者通过内置B超探头，同步监控治疗进程，并可通过灰度变化评判即时疗效。4）高温封闭了肿瘤周围的小血管和淋巴管，阻断了肿瘤的转移途径。

2.               临床应用

目前HIFU已广泛应用于腹、盆腔实体肿瘤的治疗，如胰腺癌、肝癌、肾癌、后腹膜肿瘤、子宫肌瘤、卵巢癌、前列腺癌及腹、盆腔内转移性肿瘤，尤其对胰腺癌和后腹膜肿瘤，HIFU治疗由于不受后腹膜复杂的血管等解剖结构的限制，在治疗中尽显优势。另外HIFU用于乳腺癌的保乳治疗和骨肉瘤的保肢治疗，都有成功病例报道[2，3，4]。

由于超声波不能穿透含气组织和骨组织，因此HIFU无法治疗肺部和颅内肿瘤；另有一部分右叶肝肿瘤因肋骨阻挡而无法用HIFU治疗；离皮肤1cm以内的肿瘤用HIFU治疗时，难免会损伤皮肤；空腔脏器由于壁薄，内含气体，治疗时有穿孔可能，故肠癌不作为其适应证；有时患者腹部胀气明显，肿瘤组织难以用B超清晰显示，同样超声波束在穿过含气组织时会有明显损耗，这种情况也会影响疗效。

作为一种安全的适形肿瘤高温消融治疗，HIFU可单独应用。然而HIFU进入临床应用还不到十年，虽然其安全性和局部效应已得证实，目前还缺乏大样本的长期随访数据，尤其是缺乏和现有常规治疗方法随机对比的研究资料，因而HIFU的临床应用目前还限于下列情况1）无法手术切除的晚期肿瘤。2）因病人高龄、体弱或合并症多而无法耐受手术的肿瘤。3)术后复发、转移，不宜再次手术的肿瘤。 4）病人坚决拒绝手术。

3.         展望

缺乏有效的无损测温方法，同样也是影响HIFU疗效的主要因素。和放射线不同，超声波在穿过不同组织时有折射、反射 ，遇含气组织会大量衰减，最后达到靶区的剂量难以准确测算。治疗后的超声造影、彩色多普勒、增强CT，MRI，乃至PET-CT可客观反映肿瘤组织的灭活情况，但只有治疗时的实时测温才能真正指导治疗，从而保证疗效。国外已有应用MRI定位和测温的HIFU设备[5]，价格昂贵，其用于子宫肌瘤的治疗已经FDA认证，目前我国尚未引进。上海爱申公司正和复旦、交大、华东师大等高校联合攻关，研制低磁场、能实时测温的MRI-HIFU设备。和现有的用超声引导的HIFU设备相比，MRI引导的HIFU能从根本上确保HIFU治疗的有效性和安全性，这将是21世纪肿瘤局部治疗领域中最有激动人心的一次革命。

参考文献

1. Kennedy JE, Ter Haar GR, Cranston D ，High intensity focused ultrasound: surgery of the future? Br J Radiol. 2003 Sep;76(909):590-599

2. Marberger M， Ablation of renal tumours with extracorporeal high-intensity focused  Ultrasound，BJU Int. 2007 May;99(5 Pt B):1273-1276

3. Murat FJ, Poissonnier L, Pasticier G, Gelet A，High-intensity focused ultrasound (HIFU) for prostate cancer，Cancer Control. 2007 Jul;14(3):244-249.

4. Leslie TA, Kennedy JE，High intensity focused ultrasound in the treatment of abdominal and   gynaecological diseases，Int J Hyperthermia. 2007 Mar;23(2):173-182  .

5. Haar GT, Coussios C，High intensity focused ultrasound: past, present and future，Int J Hyperthermia. 2007 Mar;23(2):85-87，

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