原创 内分泌治疗丨服用三苯氧胺(他莫昔芬)期间为什么要定期做妇科检查
2021年04月23日 【健康号】 王建东

三苯氧胺(他莫昔芬)是乳腺癌内分泌治疗最常用、最有效的药物之一,已广泛应用于乳腺癌的辅助治疗,成为激素受体阳性乳腺癌患者内分泌治疗的“金标准”。服用三苯氧胺主要会出现潮热、盗汗、转氨酶升高等一些副反应,其中最严重的副反应是引起子宫内膜癌。

三苯氧胺(他莫昔芬)是一种非类固醇抗雌激素药物,自20世纪80年代便开始广泛地用于激素受体阳性乳腺癌的辅助治疗。研究证明,三苯氧胺能降低乳腺癌复发转移事件,抑制对侧乳腺癌的发生,降低乳腺癌死亡风险。

但有些患友听说长期服用三苯氧胺会增加子宫内膜癌的患病风险,而对是否使用三苯氧胺“犹豫不决”。

今天,和患友们一起聊聊三苯氧胺(他莫昔芬)与子宫内膜的“爱恨情仇”

三苯氧胺为什么会引起子宫内膜增厚(癌)?

  • 三苯氧胺是一种雌激素受体调节剂,它能够和与雌激素相竞争,与雌激素受体相结合,从而抑制肿瘤细胞的生长,这样便能降低激素受体阳性乳腺癌细胞的复发和转移。

  • 但三苯氧胺对同样受雌孕激素调控的子宫内膜看来却不那么友好,对子宫内膜会表现出微弱的雌激素作用,导致子宫内膜上皮细胞增长。

  • 在乳腺癌治疗的标准剂量下,他莫昔芬的应用与子宫内膜增生、子宫内膜不典型增生、子宫内膜息肉、子宫内膜癌及子宫肉瘤的发生密切相关。

三苯氧胺是否是引起子宫内膜癌的罪魁祸首?

理论上,三苯氧胺的确是会增加子宫内膜癌的发病风险

一系列回顾性研究显示,在乳腺癌患者中应用三苯氧胺,会使子宫内膜癌相对危险度上升2倍多;也有小规模研究表明,三苯氧胺使用超过5年,子宫内膜癌相对危险度上升至4.06倍;而且多数研究发现,子宫内膜癌的发病风险并不随停药而消失。

从上述统计数字来看,三苯氧胺的使用的确与子宫内膜癌的增加明显相关,但我们并不能将子宫内膜癌与使用三苯氧胺直接画上等号

  • 首先,癌症的发生是一个多因素、多步骤的复杂生物学过程,子宫内膜癌也不例外。

  • 此外,子宫内膜癌在普通人群中的发病率近20年来是有显著上升的。国内统计资料显示,内膜癌己成为北京、上海等城市女性生殖道恶性肿瘤的首位。

  • 另有研究显示,三苯氧胺致子宫内膜癌的风险在绝经后女性中更为突出,可能与绝经后女性周围雌二醇的浓度较低,在这种环境下,三苯氧胺的雌激素受体激动剂的作用更为突出。

为什么医生仍建议服用三苯氧胺呢?

  • 首先,三苯氧胺临床疗效确切。三苯氧胺可使乳腺癌复发减少50%左右,死亡率降低1/3,已经成为乳腺癌内分泌治疗的重要药物,而且他莫昔芬比较便宜,每天费用不到一块钱。

  • 其次,我国是子宫内膜癌的低发国家,全国子宫内膜癌人群年发病率为4-10/10万,这个比例是很低的(乳腺癌的发病率为36-70/10万)。与三苯氧胺的疗效相比,其长期的致癌风险是不足为惧的。

  • 第三,患子宫内膜癌的妇女60岁以上多见,其中75%为绝经后,25%为围绝经期。而目前三苯氧胺多用于绝经前的妇女,对于绝经前的妇女三苯氧胺主要是引起子宫内膜的萎缩而不是增生,更不容易患子宫内膜癌。

  • 因此,尽管有一定的风险,国内外各大指南仍然推荐绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者服用三苯氧胺(他莫昔芬)

哪些患者容易得子宫内膜癌?

子宫内膜癌的发病风险除与服用三苯氧胺有关外,其他一些因素如肥胖、高血压、糖尿病、绝经延迟、不孕和长期单纯雌激素刺激等也使这种危险度增高。

服用三苯氧胺如何监测子宫内膜?

尽管三苯氧胺引起子宫内膜癌的比例是很低的,但是临床上医生和患者仍会担心子宫内膜癌变的问题。

先来了解一下正常的子宫内膜的厚度。

  • 对于有月经的女性来说,一个月经周期中的不同时期,子宫内膜的厚度是不一样的:月经刚结束时的子宫内膜厚度是1-2mm,然后子宫内膜逐步变厚,到月经来潮之前可到达10-12mm。

  • 所以有正常月经的妇女子宫内膜厚度有较大的变化幅度,通常在1-12mm。

    因此临床建议患者在月经第5天,也就是月经一结束就做阴道超声、测量子宫内膜厚度,这时的测量结果才有一定的可比性。

  • 而绝经后的子宫内膜厚度应该在5mm以下。

监测子宫内膜最常规的办法是进行妇科检查和包括盆腔、子宫、卵巢在内的超声检查对于绝经前患者在服药期间建议每半年进行1次相关检查。

当患者出现阴道不规则出血、或超声提示子宫内膜持续增厚、或超声见子宫内占位的时候,需要到妇科做进一步检査和沴断,以便在早期发现发现子宫内膜癌变。

温馨提示:

  • 鉴于子宫内膜癌的高发年龄为50-60岁,所以50岁以上的妇女即使没有服用三苯氧胺,也应该定期进行妇科检查。

  • 具有遗传性非息肉性结直肠癌(HNPCC)家族史的妇女是子宫内膜癌遗传易感性人群和高危人群,不仅需要每年行妇科检查和阴道超声检查,必要时还应该定期行宫腔镜检查及子宫内膜活检来早期发现子宫内膜癌变。


服用三苯氧胺期间出现子宫内膜增厚怎么办?

临床上经常会遇到服用三苯氧胺的患者检查发现子宫内膜增厚后,非常紧张,担心癌变。

那么,什么情况下需要做妇科刮宫排除子宫内膜病变?

首先先看症状。子宫内膜病变首要表现为阴道出血,所以:

  • 绝经前患者出现月经紊乱,月经周期缩短、经期延长或月经量增多,阴道异常排液,则需要刮宫;

  • 绝经后患者如果出现阴道流血,需要刮宫。

其次看子宫内膜厚度。

  • 绝经前子宫内膜厚度大于20mm(排除怀孕者),绝经后子宫内膜厚度>5mm者可考虑分段诊刮或宫腔镜检查;

  • 绝经后子宫内膜厚度>8mm者,必须行分段诊刮或宫腔镜检查。

  • 绝经后子宫内膜厚度>5mm而<8mm患者,(考虑到分段诊刮或宫腔镜检查的有创伤性及麻醉的影响)也可以暂时观察随访,在以后的1年内每3个月复查阴道超声,如果发现子宫内膜继续增厚,则需行进一步检查,这样既可及时发现子宫内膜的异常,又可避免不必要的诊刮。

  • 另外,临床上碰到很多乳腺癌患者在化疗后便没有了月经,但还不到绝经年龄,因病情需要服用三苯氧胺者,则应该在服药前就先查一下阴道超声,了解内膜的厚度。如果后期出现内膜明显增厚,停药1个月后内膜仍持续增厚,则建议诊刮排除子宫内膜病变。

我们发现,诊刮的病理结果大多是“单纯性子宫内膜增生”,是不需要紧张的。

服用三苯氧胺期间注意事项

三苯氧胺能降低乳腺癌复发转移事件及死亡风险,建议患友们在长期服药期间注意如下事项:

(1)定期检测妇科B超

妇科B超检查可以了解子宫内膜厚度、子宫大小及盆腔情况,并具有无创性、经济性等特点。建议绝经前应用三苯氧胺的患者每半年进行一次妇科B超检查。

(2)警惕无痛性阴道出血

子宫内膜癌的早期症状主要为阴道出血,阴道排液,下腹部疼痛和腹部包块。其中,不规则阴道出血是子宫内膜癌最主要症状,常为少量至中等量出血。在乳腺癌术后接受内分泌治疗的人群中,无痛性阴道出血应引起高度重视,尤其是发生在绝经后人群中,应立即行全面妇科B超检查,必要时应行内膜活检排除。

(3)养成良好的生活习惯

如前所述,肥胖、高血压、糖尿病等因素都会增加子宫内膜癌的风险,因此,合理的饮食及适度的锻炼,保持健康的心态,可以减少子宫内膜癌发生的风险。

(4)服药期间的食物禁忌

三苯氧胺是口服制剂,进入人体后要经过胃肠道吸收、组织分布、肝脏代谢、作用于靶点以及清除等复杂过程。有些药物和食物会影响药物的疗效或增加不良反应,建议避免:

  • 雌激素类药物、抗雌激素药物及含雌激素样物质的食物,如避孕药、甲羟孕酮、雪蛤等都有可能影响他莫昔芬的疗效;

  • 服用三苯氧胺期间同时服用抗抑郁药物氟西汀可抑制CYP2D6(一种影响三苯氧胺药物活性的基因)使其血药浓度显著降低从而可能影响疗效;

  • 利福平通过诱导CYP3A4(另一种影响三苯氧胺药物活性的基因)介导的三苯氧胺的代谢,导致血药浓度显著降低,可能使药效降低;

  • 一些抗酸药如西咪替丁奥美拉唑可改变胃PH值,使药片在胃内提前分解,对胃产生刺激;

  • 西柚、石榴、杨桃等水果会影响肝脏、肠道系统中CYP3A4酶的活性,从而干扰药物的氧化代谢,进而影响药效(在服药期间应避免食用上述三种水果,以及含有其果汁的饮料)

总之,三苯氧胺作为激素受体阳性乳腺癌术后辅助治疗中的“基石”,地位依然牢不可摧,其对乳腺癌患者带来的益处远远大于其可能带来的子宫内膜癌风险。子宫内膜癌的风险不应成为乳腺癌患者拒绝应用三苯氧胺的理由。

好了,今天就聊到这里,如果觉得有用,欢迎点赞、转发。

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(部分图文源自网络,仅供交流,侵删)

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