[定义]
因先天性下丘脑GnRH神经元缺陷、或GnRH合成、分泌或作用障碍，导致垂体分泌促性腺激素减少，进而引起性腺功能不足，称为特发性/孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症（Idiopathic/IsolatedHypogonadotropicHypogonadism,IHH），又称为先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（Congenitalhypogonadotropichypogonadism，CHH）。临床根据患者是否合并嗅觉障碍分为两大类：有嗅觉受损者称为卡尔曼综合征（Kallmannsyndrome，KS）；嗅觉正常者，称为嗅觉正常的特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(normosmicidiopathicHH，nIHH)。
[病因学]
目前已明确20余种基因突变可导致IHH，如KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1等。有家族史患者，详细分析其遗传方式，可提示某些基因突变。例如，KAL1突变以X染色体隐性遗传为主，而FGFR1和PROKR2突变以常染色体显性遗传为主。若对患者进行以上基因筛查，约1/3患者可找到突变基因。近年来每年发现1-2种IHH新致病基因。虽有研究提示，FGFR1突变患者可合并骨骼畸形和牙齿发育异常，PROKR2突变患者常伴随超重或肥胖，KAL1和FGFR1突变患者易出现隐睾，但基因突变和临床特点之间并非简单的对应关系。鉴于此，鼓励有条件的医疗中心对IHH患者进行致病基因筛查，积累更多临床经验，增加对疾病的认识。
[临床表现]
1.第二性征不发育和配子生成障碍：男性表现为童声、小阴茎、无阴毛生长、小睾丸或隐睾、无精子生成；女性表现为乳腺不发育、幼稚外阴和原发闭经。
2.骨骺闭合延迟，上部量/下部量<1，指尖距>身高，易患骨质疏松症。
3.嗅觉障碍：因嗅球和嗅束发育异常，约40%-60%IHH患者合并嗅觉丧失，不能识别气味。
4.其他表现：面中线缺陷，如唇腭裂；孤立肾；短指（趾）、并指（趾）；骨骼畸形或牙齿发育不良；超重和肥胖；镜像运动等。
[诊断]
男性骨龄>12岁或生物年龄≥18岁尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾酮水平低（≤100ng/dl）且促性腺激素（FSH和LH）水平低或“正常”。女性到14岁尚无第二性征发育和月经来潮，雌二醇水平低且促性腺激素水平（FSH和LH）低或“正常”。且找不到明确病因者，拟诊断本病。
因青春发育是一个连续变化的动态过程，因此IHH的诊断需综合考虑年龄、第二性征、性腺体积、激素水平和骨龄等诸多因素。14岁尚无青春发育的男性，应进行青春发育相关检查，对暂时难以确诊者，应随访观察，以明确最终诊断。
1．病史关注以下临床表现：出生史、有无青春期身高增长加速和18岁后仍有身高持续增加（提示骨骺闭合延迟）、有无阴毛生长、能否识别气味、有无青春发育延迟或生育障碍或嗅觉障碍家族史、有无唇腭裂手术史。男性患者需询问勃起和遗精情况，以及有无隐睾手术史；女性患者需询问有无乳腺发育和月经来潮。
2．查体对男性患者，应测定身高、上下部量、指间距、体重和BMI，阴毛Tanner分期、非勃起状态阴茎长度和睾丸体积（用Prader睾丸计进行对比）；应重视睾丸体积在诊断IHH中的重要意义：隐睾或体积1-3ml，提示诊断IHH；体积≥4ml，提示青春发育延迟或部分性IHH；对女性患者，应测定身高、乳腺和阴毛Tanner分期和外阴发育成熟度。
3．辅助检查：
（1）一般检查：肝肾功能、血尿常规，以除外慢性系统性疾病或营养不良导致青春发育延迟。
（2）性激素：FSH，LH，睾酮，雌二醇，孕酮（女性）；重视基础状态LH水平：LH在0-0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示青春发育延迟或部分性IHH。
（3）其他相关激素：GH/IGF-1，PRL，ACTH/皮质醇（8am）/24h尿游离皮质醇，FT4/TSH。
（4）影像学检查：鞍区MR，以除外各种垂体和下丘脑病变；骨密度、双肾超声和骨龄。
骨龄是衡量生长发育的重要标尺，对疾病鉴别判断有重要价值。骨龄测定有多种方法，目前常用G-P图谱法：根据手掌和腕关节的骨骼形态来评定年龄，必要时加拍肘、踝、足跟和髂骨翼的X片，用来帮助判断骨龄。正常男性骨龄达到12岁时，青春发育自然启动。IHH患者或暂时性青春发育延迟者，骨龄一般落后生物学年龄2-3年。暂时性青春发育延迟者，骨龄达到12岁时就会开始青春发育；如骨龄>12岁甚至骨骺闭合时仍无青春发育迹象，且LH、FSH和睾酮水平低下，可确诊IHH而非暂时性青春发育延迟。
（5）戈那瑞林兴奋试验：静脉注射戈那瑞林100μg，测定0和60分钟LH水平：在男性，LH60min≥8IU/L，提示下丘脑-垂体-性腺轴启动或青春发育延迟；或曲普瑞林兴奋试验：肌注曲普瑞林100μg，测定0和60分钟LH水平。对男性，LH60min≥12IU/L提示下丘脑-垂体-性腺轴完全启动或青春发育延迟；LH60min≤4IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHH。LH60min在4～12IU/L，提示性腺轴功能部分受损，需随访其变化；对女性，LH60min≥18IU/L，提示性腺轴功能完全启动；LH60min≤6IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHH；LH60min在6-18IU/L,提示性腺轴功能部分受损。
（6）HCG兴奋试验（可选）：用来评价睾丸间质细胞（Leydig细胞）功能，主要有两种方法。单次肌注HCG2000-5000IU，测定0、24h、48h和72h血睾酮水平。或肌注HCG2000IU，每周2次，连续2周，测定D0，D4，D7，D10和D14睾酮水平。睾酮≥100ng/dl提示存在睾丸间质细胞，睾酮≥300ng/dl提示间质细胞功能良好。该试验可能存在假阴性，应慎重评估试验结果，必要时重复试验或试验性促性腺激素治疗3个月，观察睾酮水平变化。
（7）嗅觉测试：若不能鉴别酒精、白醋、水和香波的气味，可拟诊卡尔曼综合征。嗅觉诱发电位和嗅球嗅束薄层MR扫描（可选）,可客观评价嗅觉损伤程度和嗅球嗅束的发育状态。
[鉴别诊断]
1.多种垂体前叶激素分泌障碍：除下丘脑-垂体-性腺轴功能受损外，同时存在一种或多种其他垂体前叶激素分泌缺陷。因此需筛查PRL、GH-IGF-1轴、TSH-FT4轴、ACTH-F轴功能。垂体前叶发育不良、垂体柄中断综合征、垂体和下丘脑肿瘤以及其他鞍区病变，均可致垂体前叶多种激素分泌不足。
2.体质性青春发育延迟：又称为“暂时性青春发育延迟”。绝大多数男孩在14岁之前出现青春发育表现。有少数男孩，青春发育时间会延迟到14-18岁，甚至更晚。虽然青春发育较晚，但他们成年后身高、性腺轴功能和骨密度均正常。体质性青春发育延迟可能和体型偏瘦或青春发育延迟家族史有关。如患者在骨龄达到12岁时，戈那瑞林兴奋试验中LH60min≥8IU/L，或曲普瑞林兴奋试验中LH60min≥12IU/L，提示体质性青春发育延迟的诊断。随访观察或小剂量睾酮补充，均为可选治疗方案。女性体质性青春发育延迟少见。
3.营养状态对青春发育的影响：过度节食、长期腹泻等病因造成营养不良，会引起两性青春发育延迟或低促性腺激素性性腺功能减退症。神经性厌食是女性闭经常见原因。肥胖可致男性隐匿性阴茎和睾酮水平降低，易被误诊为IHH。在肥胖患者，睾酮水平随着体重增加而降低，他们的促性腺激素水平和睾丸体积一般接近正常。饮食控制或胃肠道手术减轻体重后，睾酮水平可明显提高。
4.慢性系统性疾病对青春发育影响：肾病综合征、严重甲状腺功能减退症、肝硬化、炎症性肠病等，可致青春发育延迟。
5.合并有性腺轴功能减退的各种遗传性疾病或综合征：常见的有Prader-Willi综合征，表现为极度肥胖和IHH；DAX-1基因突变，表现为先天性肾上腺发育不全和IHH；Laurence-Moon-Biedl综合征，表现为极度肥胖、糖尿病和IHH；
6.部分性IHH：下丘脑-垂体-性腺轴受损程度存在个体差异。有些患者可有自主性部分性第二性征发育，睾丸体积增大到4-10ml，有勃起和遗精，促性腺激素和睾酮水平低于正常值。这类患者的性腺轴功能，将来可能会恢复到正常。同时，对他们进行生精治疗，疗效优于完全性IHH患者。
7.儿童期IHH：男性儿童往往在18岁后才能确诊IHH。但一些儿童在幼年就呈现IHH特征性临床表现，如缺乏微小青春期（新生儿0-12个月促性腺激素水平异常降低）、小睾丸（或隐睾）、小阴茎和嗅觉缺失。对这些儿童，可间断短期小剂量雄激素或HCG治疗，使阴茎发育接近同龄人，以减轻患儿和家长心理负担，同时应监测骨龄变化。
8.高促性腺激素性性腺功能减退症：各种原因导致的原发性性腺发育不良或功能衰竭，辅助检查提示性激素水平降低和促性腺激素水平明显升高。如特纳氏综合征（典型核型45,XO），以矮小、多痣、肘外翻等多种畸形和青春不发育为特征；克兰费尔特综合征（Klinefelter综合征，典型核型47,XXY）以青春部分发育、男性乳腺发育和精子生成障碍为特征。
[男性IHH治疗]
目前治疗方案主要有三种，包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式GnRH生精治疗。方案可根据患者下丘脑-垂体-性腺轴的功能状态以及患者的需求进行选择，并可互相切换。雄激素替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活和射精，但不能产生精子；促性腺激素治疗可促进睾丸产生睾酮和精子；脉冲式GnRH治疗，通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育。
1.睾酮替代治疗
（1）IHH确诊后若患者暂无生育需求，睾酮替代治疗可促进男性化表现。初始口服十一酸睾酮胶丸40mg1/日～40mg3/日，或十一酸睾酮注射剂125mg肌注1/月。6个月后增加到成人剂量：十一酸睾酮胶丸，80mg2/日～80mg3/日或十一酸睾酮注射剂250mg肌注1/月；此方案逐渐增加睾酮剂量，模拟正常青春发育过程，让患者逐渐出现男性化表现，避免睾酮升高过快导致痛性勃起。（2）小于18岁而因小阴茎就诊患者：短期小剂量睾酮治疗（十一酸睾酮胶丸，40mg1~2/日，3个月），有助于阴茎增大接近同龄人，一般不影响骨龄和成年终身高。（3）口服十一酸睾酮胶丸，以乳糜微粒形式通过肠道淋巴管吸收，因此宜在餐中或餐后即刻服用。进食富含脂肪的食物，有助于药物吸收。（4）十一酸睾酮注射制剂为油性制剂，深部肌肉注射后，油滴内的十一酸睾酮被逐渐吸收入血，因此一次注射可维持较高睾酮水平达一个月时间。（5）疗效：用药6个月后可有明显男性化表现，2-3年后可接近正常成年男性化水平。（6）随访：起始2年，2-3个月随访一次，监测第二性征、睾丸体积、促性腺激素和睾酮变化。此后可每年1次常规体检，包括身高、体重、睾丸体积、促性腺激素、睾酮、前列腺超声和PSA、血红蛋白和骨密度；如睾丸体积有进行性增大，应停药观察，警惕下丘脑-垂体-性腺轴功能逆转为正常的可能性。
2.HCG/HMG联合生精治疗
（1）适用人群：有生育需求的IHH患者。（2）原理：人绒毛膜促性腺激素（HCG）和LH的α亚单位相同而β亚单位相似，可模拟LH对睾丸间质细胞产生刺激作用，促进睾酮产生。绝经后尿促性素（HMG）含有FSH和LH成份。因此，联合HCG HMG肌肉注射，可促进睾丸产生精子。（3）剂量和方案：先肌注HCG2000～3000IU，每周2次，共3个月，期间调整HCG剂量，尽量使血睾酮维持在300-500ng/dl；然后添加肌注HMG75-150IU，每周2-3次，联合HCG进行生精治疗。为提高依从性，可把HCG和HMG混溶于生理盐水（或注射用水）中肌注，每周2次。（4）随访：间隔2-3个月随访一次，需监测血睾酮和ßHCG水平、睾丸体积和精液常规；70-85%患者在联合用药0.5～2年内产生精子。基因重组工程合成的LH